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1、1对乙酰氨基酚肝毒性再评价司继刚（淄博市中心医院药学部 淄博 255036）摘要：美国FDA对于对乙酰氨基酚（APAP）肝毒性的警示再次引起了公众对于APAP安全性的严重关切。APAP过量使用或与酒精同时服用而引起药物性肝损害时见报道，含APAP成分的抗感冒药物超量服用或联合使用尤其应避免。本文对APAP肝毒性发生机理、使用剂量、肝毒性预防和救治进一步进行了评述，以促进和规范APAP的安全合理使用。关键词：对乙酰氨基酚；肝毒性；酒精；安全使用Review on hepatotoxicity induced by acetaminophen againSI Ji-gang（Pharmaceuti
2、cal Department, Zibo Central Hospital,Shandong Province , Zibo 255036，China ）Abstract: The warning of acetaminophen (APAP) hepatotoxicity by FDA aroused public great concern on APAP safety once again. Drug- induced liver damage often reported because of APAP excessive use or while taking alcohol, co
3、ld medication containing APAP overdoses or in combination should avoid. In this paper, the occurrence mechanism of APAP hepatotoxicity, dosage, prevention and treatment of hepatotoxicity are reviewed, in order to promote rational safe use.Key words: acetaminophen (APAP); hepatotoxicity; alcohol；safe
4、 use22014 年 1 月 14 日，美国食品药品监督管理局（FDA）官方网站再次发布报告：建议停止处方和调剂单剂量含对乙酰氨基酚（acetaminophen，以下简称 APAP）超过 325mg 的药品，服用过量的 APAP 可导致严重的肝损伤，甚至死亡，FDA 采取上述措施的目的是帮助消费者避免这一风险。我国国家食品药品监督管理总局于2014 年 1 月 26 日提醒公众，多种抗感冒药含有 APAP，使用时仔细阅读药品说明书，按规定的用法用量服用，不要同时服用多种含APAP 的药品，用药期间不要饮酒。这再次引起了公众对 APAP 安全性的关注。其实，早在 2011 年 1 月 13 日
5、，美国 FDA 就发布公告，要求制药厂限制复方制剂中 APAP 含量不超过 325mg，并要求厂家更新所有 APAP 复方制剂的标签，以警示严重肝损害的风险。APAP 导致的肝损害是其常见不良反应，谢俊丽 1报道本院发生的 29 例APAP 不良反应，肝损害 6 例，占 20.7%，而且不良反应多较严重。笔者近期在临床药学工作中多次有医务人员和患者对 APAP 的肝毒性和安全性进行咨询，在此对 APAP 的药理学特点和肝毒性作进一步评价，以促进临床安全合理使用。1 APAP 肝毒性机理APAP 又名醋氨酚，习惯名称为扑热息痛，为解热镇痛药，是非那西丁的主要代谢产物，属乙酰苯胺衍生物，广泛用于成
6、人和儿童的感冒发热、头痛以及其它疾病所致的发热和疼痛。APAP 口服吸收迅速，0.52h 血药浓度达峰值，口服剂量 650mg 时，血药浓度为 520gml -1，血浆蛋白结合率 25%50%，大量摄入后，血药3浓度高峰在 4h 左右，若胃肠道排空减慢则可延迟。药物半衰期为2h， 95%经肝脏代谢，APAP 与葡萄糖醛酸结合是其在体内生物转化的主要途径，这条途径在婴儿出生数周后形成，因此在新生儿该药排泄缓慢，毒性相对增强。APAP 在肝脏 60%与葡萄糖醛酸结合，30%与硫酸结合，均形成无毒性物质，经肾脏排出。小于 5%的药物以原形经肾脏排泄。4%5%的药物，在肝脏依赖于肝细胞药物代谢酶-细胞
7、色素 P450 2E1 代谢产生 N-乙酰-对-苯醌胺（NAPQI） ，后者与谷胱甘肽共价结合而失去毒性，由肾脏排出。当摄入 APAP 剂量远远超过治疗剂量时，可导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和，大量的APAP 转由细胞色素 P450 系统代谢，产生大量 NAPQI，导致谷胱甘肽被迅速消耗。当谷胱甘肽储存量下降到正常的 30%以下时，未与其共价结合的 NAPQI 与肝细胞内大分子共价结合而导致肝细胞的损害和坏死 2。2 APAP 使用剂量APAP 的常用剂量为成人口服每次 0.30.6g，用药间隔 4h 以上，每日 0.61.8g，日剂量一般应小于 2g，一疗程不宜超过 10 日。儿童 12
8、岁以下按每日 1.5gm2，分次服用 3。3 APAP 肝毒性预防3.1 不可超量使用 APAPBlieden M 等 4报道，在美国 APAP 常作为镇痛药来使用，且其使用剂量常常超过每日 4g，因此易导致严重的肝损害，每年约有30000 人因为 APAP 肝毒性而住院治疗，其中约半数患者非故意超量4服用，很多是服用了含 APAP 的阿片类复方镇痛制剂而超量的。美国FDA 建议：APAP 使用的最大日剂量不得超过每日 4g，在我国 APAP说明书推荐的剂量为不超过每日 2g，这是比较安全的有效剂量。超量服用是引起药物性肝损害的重要原因，一次剂量超过 7.5g 时即可导致急性肝坏死。动物实验表
9、明，过量的 APAP 通过耗竭肝细胞中谷胱甘肽，影响肝细胞线粒体的功能，导致肝细胞死亡 5。我国 APAP多为复方制剂，多种抗感冒药物含有 APAP，抗感冒药物一般是非处方药，公众容易购买和获得，增加了超量使用的几率。应避免同服2 种或 2 种以上均含 APAP 的感冒药。张军丽 6报道其医院救治的 6例 APAP 中毒患者均为误服 2 种以上含 APAP 抗感冒药，导致 APAP 过量中毒。因此，服用抗感冒药一定要仔细阅读药品说明书，切忌超量服用。 3.2 使用 APAP 不可同时饮酒美国 FDA 告诫人们尤应警惕的是乙醇，如果饮酒，就不要服用APAP，两者合用会损害肝脏，同时 FDA 还指
10、令药品生产厂家在药瓶上贴上“小心酒精”的警告。长期饮酒者对 APAP 有异乎寻常的敏感性。APAP 的中毒剂量在很大程度上取决于患者有无饮酒史、营养状况、合并用药情况等。 Lopez AM 等 7报道多数药物性肝损害严重病例是服用 APAP 和饮酒共同作用的结果。酒精可诱导 肝细胞色素P450 代谢酶，长期饮酒的人 APAP 代谢产物 NAPQI 增多，同时酗酒者可耗竭谷胱甘肽，肝脏组织内谷胱甘肽储备减少，可降低 APAP 导致肝损害的阈值，使酗酒者对药物的敏感性增高 。53.3 特殊人群对于肝功能不全、肾功能损害、贫血、心功能不全、严重冠心病、肺原性心脏病、妊娠妇女及新生儿应尽量限制或避免使
11、用此药。如必需使用，应降低使用剂量和疗程。4 肝损害救治患者在服用含 APAP 药物过程中，如出现恶心、厌食、腹部肝区不适，甚至眼结膜黄染，应考虑肝损害的发生，立即停止用药，及时就医，进行肝功能检查，一经确诊药物性肝损害，立即进行治疗。及早静脉应用 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcygteine,NAC）或腺苷蛋氨酸（s-adenosyl-L-metionine,SAMe）是有效措施 8,9。NAC 是一种巯醇化合物，在体内脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，提高细胞内谷胱甘肽水平，有效减轻肝脏损伤。SAMe 是人体内一种重要的生物活性物质，主要作为甲基供体参与各种酶促转甲基过程，并通过转巯
12、基通路，作为合成牛磺酸、半胱氨酸及谷胱甘肽的前体，有效减轻药物性肝损伤。虽然 APAP 在体内大部分以葡萄糖醛酸结合物形式进行代谢，外源性补充葡萄糖醛酸内酯对 APAP 代谢无影响，对 APAP 所致的肝损害也无保护作用 10。对于一次性大剂量服用 APAP 急性中毒的患者，如服药不超过6h，立即清水洗胃并通过胃管注入活性炭，以吸附肠道中的药物，以减少药物的吸收。血液灌流是清除已吸收入血药物的一种有效措施 11,12。总之，正确的使用 APAP，不超量服用，服用时不饮酒是避免6APAP 肝损害的重要措施。APAP 仍是临床常用的安全、有效、经济的解热镇痛药物。参考文献：1谢俊丽.对乙酰氨基酚的
13、不良反应与分析J.中国实用医药,2013, 8(29):127-128.2王倩,徐瑞娟，杨劲 .对乙酰氨基酚肝毒性剂量与药物干预靶点J.药学与临床研究, 2011,19(3):247-251.3陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学（第 17 版）M.北京：人民卫生出版社：2011.4 Blieden M, Paramore LC, Shah D,et al. A perspective on the epidemiology of acetaminophen exposure and toxicity in the United States. Expert Rev Clin Pharmacol,
14、 2014,7(3):341-348.5 Mohar I, Stamper BD, Rademacher PM, et al. Acetaminophen-induced liver damage in mice is associated with gender-specific adduction of peroxiredoxin-6J. Redox Biol. 2014, 20(2):377-87.6张军丽.对乙酰氨基酚药物中毒的急救和预防J.河南职工医学院学报, 2013, 25（5）：583-584.7 Lopez AM, Hendrickson RG. Toxin-induced
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