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1、对乙酰氨基酚的药动学研究药剂二班 田维东 2009072204【摘要】：:通过建立同时测定人血浆中对乙酰氨基酚、异丙安替比林和咖啡因浓度的HPLC法,研究健康志愿者口服复方对乙酰氨基酚片后的人体药动学，结果显示，对乙酰氨基酚的主要药动学参数Cmax,Tmax,t1/2(Z),MRT,AUC0-24h,CLF和VF分别为以下数据，如下：(357082)gmL-1,(043020)h,(427076)h,(5 05106)h,(13173 27)hgmL-1,(41642562)Lh-1和(1665710980)L，该药口服后通过胃肠迅速吸收, 其血浆浓度达峰时间落在2 0 一12 0 m in
2、范围。对乙酞氨基酚药动学过程呈二室开放模型, 消除半衰期为3-6h。通过实验数据显示， 建立的HPLC方法专属、准确、灵敏度适宜,适用于复方对乙酰氨基酚片药动学研究。以上为正常情况其药动学数据，病人口服时，往往要考虑到其他因素，如葡萄糖对对乙酰氨基酚的体内药动学有影响，维生素c对其体内药动学也有影响。有关对乙酰氨基酚的吸收，分布，代谢，排泄过程，以及服用中毒剂量之后的解救，本文后面均有述及，此处略过不提。【关键词】：对乙酰氨基酚 药动学 葡萄糖 维生素c 乙酰半胱氨酸注射液【引言】：对乙酰氨基酚是临床上使用极其广泛的苯胺类解热镇痛药,其过量使用和滥用引起的不良反应和严重的肝毒性已日益引起人们的
3、关注。与其他药物中毒不同的是,对乙酰氨基酚血药浓度对指导治疗极为重要,国外已将对乙酰氨基酚血浓度作为急诊中毒病人常规检测。对于对乙酰氨基酚的研究，目前国内文献报道较多的是各个剂型药物含量的测定, 但还没有关于其药动学研究进展的文献报道。而了解对乙酰氨基酚的药动学研究进展, 不但有助于指导对乙酰氨基酚在临床方面的合理应用, 而且也有助于避免和减少不良反应的发生。【正文】1956年 ,对乙酰氨基酚 (acetaminophen,parac-etamol)作为阿司匹林的替代物在英国上市 ,用于对阿司匹林过敏、不耐受或不适用的病例 ,如水痘、血友病和其他出血病患者 ,以及轻型消化性溃疡与胃炎等。由于其
4、疗效确切 ,副作用比非那西丁小 ,成为解热镇痛药中的主要品种之一，科学家们对他的缓释制剂，灌肠剂，软膏剂，栓剂注射剂均有研究，并已取得较大成功。王柳萍等通过在人体和动物体内对乙酰氨基酚的研究显示，可以用H PLC 等方法准确快速地测定可疑中毒病人血浆中对乙酰氯基酚的浓度, 能够有效地帮助临床医生确诊, 快速有效地救治患者, 对提高医疗质量有重大意义。但是我国在这方面的工作还没有引起足够的重视, 国内急诊病人很少检测血中对乙酰氨基酚浓度, 因而给医生及时诊断和治疗带来一定困难。但鉴于国内实际情况, 要在国内医院实施推广HPLC法监测对乙酰氨基酚血药浓度显得迫切重要但又任重而道远。对乙酰氨基酚口服
5、后，其体内药动学受葡萄糖的影响甚大，唐春燕等采用分光光度法, 测定并比较了家兔单独灌服对乙酰氨基酚和合并葡萄糖灌服以后的体内血药浓度及一些药动学参数的变化。对乙酰氨基酚口服后, 在胃内几乎不吸收, 小肠吸收迅速而完全。因此该药的吸收速度决定于药物经胃排空速度，凡是影响胃排空速度的因素都影响对乙酰氨基酚经肠吸收速度, 如服药后人体姿势、影响胃运动的疾病和药物以及与药物同时进入胃内食物的成分等。其研究结果显示，家兔单独灌服对乙酰氨基酚体内血清对乙酰氨基酚的血药峰浓度( Cmax ) 和血药浓度-时间曲线下面积(ACU 0-5. 5 )分别是合并使用葡萄糖的 2. 04和1. 60倍, K a、K
6、e值均相对较高，由此可见，葡萄糖可延缓对乙酰氨基酚在体内的吸收及排泄。唐春燕等认为，对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢物, 在人体内55% -75%代谢为葡萄糖醛酸结合物。由于葡萄糖分子中含醛基和伯醇基, 易被氧化成羧。根据此特点, 推断葡萄糖被氧化成葡萄糖醛酸后抑制了对乙酰氨基酚与糖结合能力。从而影响对乙酰氨基酚的体内代谢, 降低药效。对乙酰氨基酚的稳定性与溶液的pH 值有关, pH 为6时最稳定, 在酸性或碱性条件下稳定性差。葡萄糖不易被消化道的胃酸和酶消化, 而直接达直肠, 被双歧杆菌选择性地利用, 使其迅速增殖, 从而产生一系列短链脂肪。使肠道内pH 值趋向酸性, 使对乙酰氨基酚在酸性溶
7、液中稳定性降低; 另一方面, 水解后的葡萄糖被氧化为葡萄糖醛酸, 使肠道内环境呈酸性, 也降低对乙酰氨基酚的稳定性, 故对乙酰氨基酚在葡萄糖溶液中疗效降低。通常一个药物的体内药动学的影响因素不止一个因素，因此，出了葡萄糖对其有较大影响外，维生素c对它也有极大的影响，孙波通过研究在不同给药方案下维生素C与对乙酰氨基酚在家兔体内药物动力学过程的影响,探讨维生素C与对乙酰氨基酚的药理作用及药效可能产生的影响。本实验采用高效液相分析法,在有维生素C 于自然光照射下产生的分解产物及在家兔体内代谢产物存在的条件下,测定家兔血浆中对乙酰氨基酚的浓度,流动相为甲醇/乙腈/水(15 ：5：80),紫外吸收波长为
8、237nm。家兔灌胃给药后,依据不同的给药方案,按照固定的时间间隔测定其血药浓度,并根据据此会出的对乙酰氨基酚的血药浓度-时间关系曲线讨论维生素C对对乙酰氨基酚在家兔体内药物动力学的影响。结果表明该方法精密度较高,专属性较好、线性相关系数为r=0.9987,符合药物动力学实验要求。将32只兔龄6个月、体重为30.2kg的健康家兔随机分为四组,其中一组为对照组,另外三组为对乙酰氨基酚和维生素C合并用药的实验组,第一实验组的家兔同时给(灌胃) 扑热息痛和维生素 C；第二实验组的家兔于给( 灌胃) 扑热息痛0.5h后,再( 灌胃) 维生素C; 第三实验组的家兔于给(灌胃)维生素C 0.5h后,给(灌
9、胃 )扑热息痛。根据于给药后相同时间点从耳缘静脉采集的血样的分析,用药物动力学方法求解必要的参数。所得的药物动力学参数分别为：第一实验组的有关药动学参数如下，分别为：tmax=1hr,Cmax=6.03g/ml,k=1.17847hr-1, t1/2=1.70hr,AUC07=1013.55g.hr.ml-1;第二实验组tmax=2hr,Cmax=42.88g/ml, k=0.3111hr-1, t1/2=1.91hr,AUX07=1393.76g.hr.ml-1;第三实验组tmax=1hr, Cmax=7.16g/ml,k=0.5944hr-1,t1/2=0.98hr,AUC07=968.7
10、5g.hr.ml-1。所得结论显示，维生素C 对扑热息痛在家兔体内的药物动力学过程及生物利用度有明显的影响。在药物的使用中，往往会遇到一些特殊情况，如药物的相互作用，病人的过敏体质等，可能会导致对乙酰氨基酚的使用过量，如不妥善处理，就可能会出现医疗事故，我们作为新一代的医护人员，应该尽量避免此种情况的发生，那么，对乙酰氨基酚使用过量后该如何解救呢？对乙酰氨基酚本身是世界卫生组织推荐的首选退热药物, 其解热镇痛效果与阿司匹林相当, 但无明显胃肠道刺激, 常用剂量安全可靠, 对胎儿影响为B级, 相对安全, 可用于孕妇, 因此应用广泛。在我国, 含对乙酰氨基酚的制剂(大部分感冒药物及部分退热药物)的
11、产量和消耗量巨大, 医生和患者对不同药品的成分了解不多 , 易造成重复或过量使用, 也可因误食而中毒。乙酰半胱氨酸在体内被代谢为谷胱甘肽, 可用于对乙酰氨基酚中毒, 保护肝脏李岩峰，白秋江等研究显示，大剂量摄入对乙酰氨基酚后, 硫酸盐或葡糖苷酸的代谢途径饱和, 致使经细胞色素P450酶代谢的药物增加, 形成大量毒性代谢产物, 使肝脏中谷胱甘肽耗竭, 毒性代谢产物与肝细胞中蛋白质结合, 导致细胞死亡。乙酰半胱氨酸注射液能减轻过量对乙酰氨基酚对肝脏的损害, 可能通过维持或恢复谷胱甘肽水平, 或改变毒性代谢产物结合的底物发挥解毒作用【展望】：从1956年至今，人们对对乙酰氨基酚的研究已取得较大成功，
12、其已经成功取代阿司匹林成为世界卫生组织推荐的首选退烧药物，我们对它的作用机理，临床剂量等也有较深入的了解，对于这样的药物我们应该在以后放心使用，并积极发现它可能存在的新用途，争取对它的研究更加深入。【参考文献】：1， 杨伟俊, 孙殿甲(新疆医科大学药学院, 新疆乌鲁木齐835000)，对乙酰氨基酚研究进展，1004-2407 (2002) 06-20283-03 2， 王柳萍，杨斌等。对乙酰氨基酚药动学研究进展，1008-0805( 2011) 02-0469-023，李岩峰, 白秋江, 赵 军, 胡跃民, 雷兵团。乙酰半胱氨酸注射液，1004- 0781( 2010) 02- 0217- 024，李丹，杭太俊，沈建平，张银娣。人体药动学研究,1003-3734（2006）11-0919-045，唐春燕，陈薇等。葡萄糖对对乙酰氨基酚体内药动学的影响，1004-0781( 2009) 06-0707-026，孙波。维生素c对对乙酰氨基酚的药动学过程影响的研究，2010
