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1、1心型脂肪酸结合蛋白与急性心肌损伤的早期监测【关键词】 脂肪酸结合蛋白；心肌损伤；早期诊断脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding protein,FABP)是一组在长链脂肪酸的摄入和代谢内环境稳定中起着重要作用的蛋白家族,其心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)作为急性心肌损伤早期监测的生化标志物在近年倍受关注。本文就 H-FABP 及其在早期监测急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）和体外循环（extracorporeal circulation,ECC）心内直视术后
2、心肌损伤的价值及研究进展进行综述。1 FABP 概述1.1 FABP 的一般特性 FABP 是一族多源性、小分子（分子量约 1216KD） 1 、酸性（等电点 4.95.1） 、对热和酸都稳定、位于细胞内的可溶性蛋白，主要分布于哺乳动物脂肪酸代谢活跃的组织如心脏、肝脏、小肠等。根据 FABP 对组织器官的特异性，已发现的 FABP 分为心型(H-FABP)、肝型(liver-type fatty acid 2binding protein,L-FABP)、小肠型(intestinal-type fatty acid binding protein,I-FABP)、回肠型(ileal-type
3、fatty acid binding protein,Il-FABP)、脂肪细胞型(adipocyte-type fatty acid binding protein,A-FABP)、肾脏型(kidney-type fatty acid binding protein,K-FABP)、骨骼肌型(muscle and heart-type fatty acid binding protein, S-FABP)、脑细胞型(brain-type fatty acid binding protein,B-FABP)、表皮型 (epidermal-type fatty acid binding prot
4、ein,E-FABP)、髓磷脂型(myelin-type fatty acid binding protein,M-FABP)等，其中一些类型如 A、M、B 只存在于一种组织，一些组织器官如肾、胃、卵巢则含多种类型1 。H-FABP 主要表达在对脂肪酸有高度需求的组织如心肌、骨骼肌,但以心肌细胞占优势，在心肌约占全部可溶性蛋白的 4%8% 。正常人心肌中含 H-FABP 约(0.520.06)mg/g 湿重，主要存在于心室中，心房含量较少2 。1.2 FABP 的结构特征 各 FABP 基因都由 4 个外显子和 3 个内含子组成。氨基酸序列有 30%70%的同源性：132 个氨基酸残基组成,并
5、有多个苏氨酸和赖氨酸, 缺少半胱氨酸3 。三级结构如图13 ：10 个反平行的 链和 1 个 折叠桶（由与 链顶端紧密相邻的两个短 -螺旋形成） ，两个 螺旋 N-端由 7 个氨基酸组成,链由 92 个氨基酸形成，分为 AJ 八个片层，这些 链构成两个几乎正交的 片层：第 1 片层含有 A、B、C、D、E 和由 53个氨基酸组成的 F；第 2 片层是 FJ，F 是连接 2 个片层的桥梁。整个空间结构由氢键维持，D 和 E不直接通过氢键相连 ,而是由 1 条 511 埃的“缺口”把两者分开, 缺口内含有侧链基团。整个分子表面有一个由 螺旋、C、D、E 和 F组成的“开口”结构结合脂肪酸的羧基端，
6、结合后，通过静电网及范德华力的作用使得脂肪酸分子弯曲、构象改变而被相对固定或包埋在 FABP 分子内，从而限制脂肪酸分子移动。此外，该“开口”结构还与一个由Asn11、Arg26、Lys27、Asp34、Asp74 等组成的离子通道相耦连, 特定条件时通过该通道的调节而结合或释放脂肪酸分子4 。1.3 FABP 的主要生物学功能 每一类型 FABP 在不同细胞内有不同的功能,不同的 FABP 有相同的、又有不同的功能。其主要功能是转运脂肪酸至特定的酶和细胞组织，调节细胞内脂质代谢；调控特定基因的表达，而其主要方式是通过与未酯酰化的长链脂肪酸相结合,把脂肪酸从细胞膜通过胞浆转运到细胞内氧化和酯酰
7、化的合成位点,从而调节脂肪酸的代谢。H-FABP 与进入心肌细胞内的难溶性长链脂肪酸和有机化合物辅酶 A 酯 (acyl-CoA)诱导体的疏水部分相结合,将它们运输到线粒体脂化和氧化的部位,经线粒体外膜上的酯酰 CoA 合成酶的作用,生成酯酰 CoA，酯酰 CoA 进入线粒体参加 氧化生成 ATP,为心肌收缩提供能量。此外，H-FABP 还是心肌细胞肥厚的调控因子,参与心肌细胞的生长和分化。4图 1 FABP 的三级结构图（略）2 H-FABP 与心肌损伤2.1 H-FABP 与 AMI 心肌损伤的早期监测 与传统的心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶( MB isoenzyme of creatin
8、e kinase，CKMB)、心肌肌钙蛋白 I(cardiac troponin I，cTnI) 、肌红蛋白(myoglobin，MYO)等相比，心肌损伤后心肌细胞动员脂肪酸供能,致 H-FABP 大量增加，而 H-FABP 分子量又小，可迅速漏出到血液而被检测出5 ，且主要通过肾小球滤过，并常在 1224 h 血 H-FABP 回到正常范围，故具有“速升”和“速降”和诊断时间窗相对较短（125 h）的特点。心肌细胞 H-FABP 含量较骨骼肌高, 同 MYO 相比，心肌中 H-FABP 含量约是 MYO 的 1/5，但血中 H-FABP 的正常参考值却是 MYO 正常参考值的 1/16。据此
9、，许多研究证实：早期诊断急性心肌梗死（AMI）时，H-FABP 比CKMB、MYO 具有优越的时效性和敏感性6 ；比 MYO 更有特异性，诊断早期 AMI 的总敏感性， H-FABP 为 78%，CKMB 为57%，MYO 为 53%7 ；诊断 AMI 超急性期，H-FABP 的敏感性为 93.1%，特异性为 64.3%8 ；H-FABP 诊断 AMI 的总敏感性，3 h 内为 64.29%，6 h 内为 84.38%9 ；诊断不稳定型心绞痛时，H-FABP 的阳性诊断率为 56.7%，能检测出 CKMB 毫无改变时的微小心肌损害10 。还发现 H-FABP 可早期监测第二次 AMI7 ，5可
10、鉴别各种类型的心绞痛11 ，而血液或尿液中 H-FABP与梗死面积还有良好的相关性12 。AMI 再灌注时，用溶栓前后 H-FABP 的浓度比可判断是否再通或再狭窄13 。Komamura 等14还表明 H-FABP 可直接反映扩张型心肌病的心肌损伤。Nanaka 等15还提出 H-FABP 是监测急性冠脉综合征最可靠的指标。Komamura 等 16也提出 H-FABP 是紧急心脏事件中独立的预测指标， H-FABP5.4ng/ml 的患者比低于这种水平的患者的生存率明显降低。2.2 H-FABP 与 ECC 心内直视术后心肌损伤的早期监测 ECC时机体处于非生理状态，心肌缺血缺氧，主动脉开
11、放后又有急性心肌缺血再灌注损伤，导致白细胞大量激活，各种酶、炎性介质、自由基大量释放，使得心肌细胞发生不可逆损害，胞膜破裂，胞浆中H-FABP 漏出，快速入血并从尿中排出。H-FABP 是心肌细胞胞浆中含量最丰富的蛋白质之一，正常人血浆和尿液中不含或少量含有H-FABP，故 ECC 心内直视术后在外周血和尿液中可检测出 H-FABP 的浓度变化。ECC 下行冠状动脉搭桥术（ coronary artery bypass grafting,CABG） ，Fransen 等17发现再灌注后 H-FABP 升高比 CKMB、MYO 早 4 h，其峰值与主动脉阻断时间(aortic crossclam
12、p time,ACCT)、术毕儿茶酚胺使用量正相关；Petzold 等 18发现 H-FABP 在再灌注后 1 h 达高峰，而CKMB、cTnI 在进重症监护室（ intensive care unit,ICU）后 1 h6才达高峰，围术期有心梗的患者 H-FABP 峰值出现时间较晚。Hasegawa 等19 发现 ECC 下行小儿心脏手术,血 H-FABP 在主动脉开放后 1 h 达高峰，其峰值与 CKMB、cTnI 正相关，年龄、ACCT、红细胞压积影响 H-FABP 水平，年龄与 H-FABP 呈线形对数关系，对数的指数和幅度是 ACCT，术后强心药、气管插管时间、ICU 监护时间也与
13、H-FABP 峰值正相关。Liu 等20 还证实双瓣置换比单瓣置换患者的 H-FABP 峰值更高，术后有并发症的患者比没有并发症的患者 H-FABP 峰值更高，且 H-FABP 与 ACCT 正相关。3 有待进一步探讨的问题目前对哺乳动物 FABP 的生理功能尚缺乏足够深入的认识。在评价 H-FABP 的价值时,不仅要考虑它的来源和释放到血浆中的速率, 还要考虑它自血浆中的代谢清除问题,H-FABP 主要在肾脏中清除。Nayashida 等21表明肾脏对血清 H-FABP 的清除起着很重要的作用，肌酐清除率与血 H-FABP 水平负相关，与尿 H-FABP 水平正相关。Hayashida 等
14、22发现主动脉开放后，血 H-FABP 峰值比尿 H-FABP 峰值出现早，术后尿 H-FABP 水平与左室射血指数负相关。肾功能不全对 H-FABP 的浓度变化和代谢清除有显著的影响，因此, 肾功能异常的患者会使 H-FABP 在心肌损伤方面的应用受到一定限制，而 ECC 术后的患者都有不同程度的急性肾脏损害，此时必7须考虑到患者的肾功能改变,方能准确判断心肌损伤。休克、低氧血症也会使 H-FABP 升高。此外，H-FABP 在监测复杂患者、在鉴别心肌和骨骼肌损伤方面的价值还需进一步探讨。FABP 的快速、灵敏的免疫学测定方法也有待深入研究，有待寻找一种快速诊断试剂盒。4 结语急性心肌缺血损
15、伤和再灌注损伤的早期监测目前仍有困难, H-FABP 有望作为该项监测的一项快速、准确、敏感、特异性的指标。H-FABP 水平在 ECC 非生理状态和再灌注后不久即可检测到并可预测急性心肌损伤的严重程度,用作早期判定、发现心肌损伤及处理病情的一个有用指标,还可作为标志物评价围术期心肌保护效果。【参考文献】1 Storch J,Thumser AE.The fatty acid transport function of fatty acid-binding proteinsJ.Biochim Biophys Acta,2000,1486(1):28-44.2 Van Nieuwenhoven
16、FA,Kleine AH,Wodzig WH,et al.Discrimination between myocardial and skeletal muscle injury by assessment of the plasma ration of myoglobin over fatty acid-binding proteinJ .Circulation,1995,92(10):2848-82854.3 Lucke C,Rademacher M,Zimmerman AW,et al.Spin-system heterogeneities indicate a selected-fit mechanism in fatty acid binding to heart-type fatty ac
