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1、 第十三章 脂类代谢 第一节 概述一、生理功能(一)储存能量,是水化糖原的 6 倍(二)结构成分,磷脂、胆固醇等(三)生物活性物质,如激素、第二信使、维生素等 二、消化吸收(一)消化:主要在十二指肠,胰脂肪酶有三种:甘油三酯脂肪酶,水解生成 2-单脂酰甘油需胆汁和共脂肪酶激活,否则被胆汁酸盐抑制;胆固醇酯酶,生成胆固醇和脂肪酸;磷脂酶 A2,生成溶血磷脂和脂肪酸。食物中的脂肪主要是甘油三酯,与胆汁结合生成胆汁酸盐微团,其中的甘油三酯 70%被胰脂肪酶水解,20%被肠脂肪酶水解成甘油和脂肪酸。微团逐渐变小,95%的胆汁酸盐被回肠重吸收。(二)吸收:水解产物经胆汁乳化,被动扩散进入肠粘膜细胞,在光
2、滑内质网重新酯化,形成前乳糜微粒,进入高尔基体糖化,加磷脂和胆固醇外壳,形成乳糜微粒,经淋巴系统进入血液。甘油和小分子脂肪酸(12 个碳以下)可直接进入门静脉血液。(三)转运:甘油三酯和胆固醇酯由脂蛋白转运。在脂蛋白中,疏水脂类构成核心,外面围绕着极性脂和载脂蛋白,以增加溶解度。载脂蛋白主要有 7 种,由肝脏和小肠合成,可使疏水脂类溶解,定向转运到特异组织。1. 乳糜微粒转运外源脂肪,被脂肪酶水解后成为乳糜残留物。2. 极低密度脂蛋白转运内源脂肪,水解生成中间密度脂蛋白, (IDL 或 LDL1) ,失去载脂蛋白后转变为低密度脂蛋白,3. 低密度脂蛋白又称 脂蛋白,转运胆固醇到肝脏。 脂蛋白高
3、易患动脉粥样硬化。4. 高密度脂蛋白由肝脏和小肠合成,可激活脂肪酶,有清除血中胆固醇的作用。LDL/HDL 称冠心病指数,正常值为 2.0+_0.75. 自由脂肪酸与清蛋白结合,构成极高密度脂蛋白而转运。第二节 甘油三酯的分解代谢 一、甘油三酯的水解(一)组织脂肪酶有三种,脂肪酶、甘油二酯脂肪酶和甘油单酯脂肪酶,逐步水解R3、R1、R2,生成甘油和游离脂肪酸。(二)第一步是限速步骤,肾上腺素、肾上腺皮质激素、高血糖素通过 cAMP 和蛋白激酶激活,胰岛素和前列腺素 E1 相反,有抗脂解作用。二、甘油代谢脂肪细胞没有甘油激酶,所以甘油被运到肝脏,由甘油激酶磷酸化为 3-磷酸甘油,再由磷酸甘油脱氢
4、酶催化为磷酸二羟丙酮,进入酵解或异生,并生成 NADH。三、脂肪酸的氧化(一)饱和偶数碳脂肪酸的氧化1. 脂肪酸的活化:脂肪酸先生成脂酰辅酶 A 才能进行氧化,称为活化。由脂酰辅酶 A 合成酶(硫激酶)催化,线粒体中的酶作用于 4-10 个碳的脂肪酸,内质网中的酶作用于 12 个碳以上的长链脂肪酸。生成脂酰 AMP 中间物。乙酰 acetyl;脂酰 acyl2. 转运:短链脂肪酸可直接进入线粒体,长链脂肪酸需先在肉碱脂酰转移酶 I 催化下与肉碱生成脂酰肉碱,再通过线粒体内膜的移位酶穿过内膜,由肉碱转移酶 II 催化重新生成脂酰辅酶 A。最后肉碱经移位酶回到细胞质。3. -氧化:在线粒体基质进行
5、,每 4 步一个循环,生成一个乙酰辅酶 A。l 脱氢:在脂酰辅酶 A 脱氢酶作用下,、 位生成反式双键,即 2 反式烯脂酰辅酶 A。酶有三种,底物链长不同,都以 FAD 为辅基。生成的 FADH2 上的氢不能直接氧化,需经电子黄素蛋白(ETF) 、铁硫蛋白和辅酶 Q 进入呼吸链。l 水化:由烯脂酰辅酶 A 水化酶催化,生成 L-羟脂酰辅酶 A。此酶只催化 2 双键,顺式双键生成 D 型产物。l 再脱氢:L-羟脂酰辅酶 A 脱氢酶催化生成 -酮脂酰辅酶 A 和 NADH,只作用于 L 型底物。l 硫解:由酮脂酰硫解酶催化,放出乙酰辅酶 A,产生少 2 个碳的脂酰辅酶 A。酶有三种,底物链长不同,
6、有反应性强的巯基。此步放能较多,不易逆转。4. 要点:活化消耗 2 个高能键,转移需肉碱,场所是线粒体,共四步。每个循环生成一个NADH 和一个 FADH2,放出一个乙酰辅酶 A。软脂酸经 -氧化和三羧酸循环,共产生5*7+12*8-2=129 个 ATP,能量利用率为 40%。(二)不饱和脂肪酸的氧化1. 单不饱和脂肪酸的氧化:油酸在 9 位有顺式双键,三个循环后形成 3 顺烯脂酰辅酶A。在 3 顺 2 反烯脂酰辅酶 A 异构酶催化下继续氧化。这样一个双键少 2 个 ATP。2. 多不饱和脂肪酸的氧化:亚油酸在 9 位和 12 位有两个顺式双键,4 个循环后生成 2 顺烯脂酰辅酶 A,水化生
7、成 D-产物,在 -羟脂酰辅酶 A 差向酶作用下转变为 L 型,继续氧化。(三)奇数碳脂肪酸的氧化奇数碳脂肪酸经 氧化可产生丙酰辅酶 A,某些支链氨基酸也生成丙酸。丙酸有下列两条代谢途径:1. 丙酰辅酶 A 在丙酰辅酶 A 羧化酶催化下生成 D-甲基丙二酸单酰辅酶 A,并消耗一个ATP。在差向酶作用下生成 L-产物,再由变位酶催化生成琥珀酰辅酶 A,进入三羧酸循环。需腺苷钴胺素作辅酶。2. 丙酰辅酶 A 经脱氢、水化生成 -羟基丙酰辅酶 A,水解后在 -羟基丙酸脱氢酶催化下生成丙二酸半醛,产生一个 NADH。丙二酸半醛脱氢酶催化脱羧,生成乙酰辅酶 A,产生一个NADPH。(四)脂肪酸的 -氧化
8、存在于植物种子、叶子,动物脑和肝脏。以游离脂肪酸为底物,涉及分子氧或过氧化氢,对支链、奇数和过长链(22)脂肪酸的降解有重要作用。哺乳动物叶绿素代谢时,经过水解、氧化,生成植烷酸,其 位有甲基,需通过 氧化脱羧才能继续 氧化。 氧化有以下途径:1. 脂肪酸在单加氧酶作用下 羟化,需 Fe2+和抗坏血酸,消耗一个 NADPH。经脱氢生成-酮脂肪酸,脱羧生成少一个碳的脂肪酸。2. 在过氧化氢存在下,经脂肪酸过氧化物酶催化生成 D-氢过氧脂肪酸,脱羧生成脂肪醛,再脱氢产生脂肪酸或还原。(五)-氧化12 个碳以下的脂肪酸可通过 -氧化降解,末端甲基羟化,形成一级醇,再氧化成醛和羧酸。一些细菌可通过 -
9、氧化将烷烃转化为脂肪酸,从两端进行 -氧化降解,速度快。四、酮体代谢乙酰辅酶 A 在肝和肾可生成乙酰乙酸、-羟基丁酸和丙酮,称为酮体。肝通过酮体将乙酰辅酶 A 转运到外周组织中作燃料。心和肾上腺皮质主要以酮体作燃料,脑在饥饿时也主要利用酮体。平时血液中酮体较少,有大量乙酰辅酶 A 必需代谢时酮体增多,可引起代谢性酸中毒,如糖尿病。(一)合成1. 两个乙酰辅酶 A 被硫解酶催化生成乙酰乙酰辅酶 A。-氧化的最后一轮也生成乙酰乙酰辅酶 A。2. 乙酰乙酰辅酶 A 与一分子乙酰辅酶 A 生成 -羟基-甲基戊二酰辅酶 A,由 HMG 辅酶 A合成酶催化。3. HMG 辅酶 A 裂解酶将其裂解为乙酰乙酸
10、和乙酰辅酶 A。4. D-羟丁酸脱氢酶催化,用 NADH 还原生成 羟丁酸,反应可逆,不催化 L-型底物。5. 乙酰乙酸自发或由乙酰乙酸脱羧酶催化脱羧,生成丙酮。(二)分解1. 羟丁酸可由羟丁酸脱氢酶氧化生成乙酰乙酸,在肌肉线粒体中被 3-酮脂酰辅酶 A 转移酶催化生成乙酰乙酰辅酶 A 和琥珀酸。也可由乙酰乙酰辅酶 A 合成酶激活,但前者活力高且分布广泛,起主要作用。乙酰乙酰辅酶 A 可加入 -氧化。2. 丙酮代谢较复杂,先被单加氧酶催化羟化,然后可生成丙酮酸或乳酸、甲酸、乙酸等。大部分丙酮异生成糖,是脂肪酸转化为糖的一个可能途径。第三节 甘油三酯的合成代谢 一、软脂酸的合成(一)乙酰辅酶 A
11、 的转运合成脂肪酸的碳源来自乙酰辅酶 A,乙酰辅酶 A 是在线粒体形成的,而脂肪酸的合成场所在细胞质中,所以必需将乙酰辅酶 A 转运出来。乙酰辅酶 A 在线粒体中与草酰乙酸合成柠檬酸,通过载体转运出线粒体,在柠檬酸裂解酶催化下裂解为乙酰辅酶 A 和草酰乙酸,后者被苹果酸脱氢酶还原成苹果酸,再氧化脱羧生成丙酮酸和 NADPH,丙酮酸进入线粒体,可脱氢生成乙酰辅酶 A,也可羧化生成草酰乙酸。(二)丙二酸单酰辅酶 A 的生成乙酰辅酶 A 以丙二酸单酰辅酶 A 的形式参加合成。乙酰辅酶 A 与碳酸氢根、ATP 反应,羧化生成丙二酸单酰辅酶 A,由乙酰辅酶 A 羧化酶催化。此反应是脂肪酸合成的限速步骤,
12、被柠檬酸别构激活,受软脂酰辅酶 A 抑制。此酶有三个亚基:生物素羧化酶(BC) 、生物素羧基载体蛋白(BCCP)和羧基转移酶(CT) 。(三)脂肪酸合成酶体系有 7 种蛋白,以脂酰基载体蛋白为中心,中间产物以共价键与其相连。载体蛋白含巯基,与辅酶 A 类似,可由辅酶 A 合成。(四)脂肪酸的合成1. 起始:乙酰辅酶 A 在 ACP-酰基转移酶催化下生成乙酰 ACP,然后转移到 -酮脂酰-ACP合成酶的巯基上。2. ACP 与丙二酸单酰辅酶 A 生成丙二酸单酰 ACP,由 ACP:丙二酸单酰转移酶催化。3. 缩合:-酮脂酰 ACP 合成酶将乙酰基转移到丙二酸单酰基的 -碳上,生成乙酰乙酰ACP,
13、并放出 CO2。所以碳酸氢根只起催化作用,羧化时储存能量,缩合时放出,推动反应进行。4. 还原:NADPH 在 -酮脂酰 ACP 还原酶催化下将其还原为 D-羟丁酰 ACP。-氧化的产物是 L-型。5. 脱水:羟脂酰 ACP 脱水酶催化生成 2 反丁烯酰 ACP,即巴豆酰 ACP。6. 再还原:烯脂酰 ACP 还原酶用 NADPH 还原为丁酰 ACP。-氧化时生成 FADH2,此时是为了加速反应。7. 第二次循环从丁酰基转移到 -酮脂酰 ACP 合成酶上开始。7 次循环后生成软脂酰 ACP,可被硫酯酶水解,或转移到辅酶 A 上,或直接形成磷脂酸。-酮脂酰 ACP 合成酶只能接受14 碳酰基,并
14、受软脂酰辅酶 A 反馈抑制,所以只能合成软脂酸。(五)软脂酸的合成与氧化的区别有 8 点:部位、酰基载体、二碳单位、辅酶、羟脂酰构型、对碳酸氢根和柠檬酸的需求、酶系、能量变化。二、其他脂肪酸的合成(一)脂肪酸的延长1. 线粒体酶系:在基质中,可催化短链延长。基本是 -氧化的逆转,但第四个酶是烯脂酰辅酶 A 还原酶,氢供体都是 NADPH。2. 内质网酶系:粗糙内质网可延长饱和及不饱和脂肪酸,与脂肪酸合成相似,但以辅酶 A代替 ACP。可形成 C24。(二)不饱和脂肪酸的形成1. 单烯脂酸的合成:需氧生物可通过单加氧酶在软脂酸和硬脂酸的 9 位引入双键,生成棕榈油酸和油酸。消耗 NADPH。厌氧
15、生物可通过 -羟脂酰 ACP 脱水形成双键。2. 多烯脂酸的合成:由软脂酸通过延长和去饱和作用形成多不饱和脂肪酸。哺乳动物由四种前体转化:棕榈油酸(n7) 、油酸(n9) 、亚油酸(n6)和亚麻酸(n3) ,其中亚油酸和亚麻酸不能自己合成,必需从食物摄取,称为必需脂肪酸。其他脂肪酸可由这四种前体通过延长和去饱和作用形成。三、甘油三酯的合成:肝脏和脂肪组织(一)前体合成:包括 L-磷酸甘油和脂酰辅酶 A。细胞质中的磷酸二羟丙酮经 -磷酸甘油脱氢酶催化,以 NADH 还原生成磷酸甘油。也可由甘油经甘油激酶磷酸化生成,但脂肪组织缺乏有活性的甘油激酶。(二)生成磷脂酸:磷酸甘油与脂酰辅酶 A 生成单脂
16、酰甘油磷酸,即溶血磷脂酸,再与脂酰辅酶 A 生成磷脂酸。都由甘油磷酸脂酰转移酶催化。磷酸二羟丙酮也可先酯化,再还原生成溶血磷脂酸。(三)合成:先被磷脂酸磷酸酶水解,生成甘油二酯,再由甘油二酯转酰基酶合成甘油三酯。四、各组织的脂肪代谢脂肪组织脂解的限速酶是脂肪酶,生成的游离脂肪酸进入血液,可用于氧化或合成,而甘油不能用于合成。肝脏可将脂肪酸氧化或合成酮体或合成甘油三酯。第四节 磷脂代谢 一、分解:(一)磷脂酶有以下 4 类:1. 磷脂酶 A1:水解 C12. 磷脂酶 A2:水解 C23. 磷脂酶 C:水解 C3,生成 1,2-甘油二酯,与第二信使有关。4. 磷脂酶 D:生成磷脂酸和碱基5. 磷脂酶 B:同时水解 C1 和 C2,如点青霉磷脂酶。(二)溶血磷脂:只有一个脂肪酸,是强去污剂,可破坏细胞膜,使红细胞破裂而发生溶血。某些蛇毒含溶血磷脂,所以有剧毒。溶血磷脂酶有 L1 和 L2,分别水解 C1 和 C2。(三)产物