“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗生素

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1、“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素 “时间依赖型”抗生素：范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑定义：当 4MIC 时，MIC 和 PAE 已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应，当浓度低于 MIC 时，不能抑制细菌生长，浓度达到 MIC 时，可有效地杀灭细菌“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”持效时间超过 MIC 的半衰期时间药物的 PAE 时间它已成为临床疗效的重要因素关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度血清药物浓度高于 MIC 的时间(TMIC 值)TMIC 值超过 MIC 的半衰期

2、时间药物的 PAE 时间 4050的有效血药浓度时间TMIC 值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者， 内酰胺类抗生素的TMIC 至少在 4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性为了延长 内酰胺类抗生素的血药浓度，使 40以上的给药间歇时间能达到 MIC 以上，其方法有以下5 种：采用延长其排出的药物泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin）艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）低剂量多次给药持续静脉给药选用长半衰期而作用相等的 内酰胺类抗生素先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗“浓度依赖型”抗

3、生素：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓度超过 MIC 甚至达到 810MIC 时，可以达到最大的杀菌效应特点：有首次接触效应(first exposure effect)有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日 2 3 次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6 岁以上可选用氨基糖苷类抗生素“时间依赖型

4、”抗生素：范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑定义：当 4MIC 时，MIC 和 PAE 已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应，当浓度低于 MIC 时，不能抑制细菌生长，浓度达到 MIC 时，可有效地杀灭细菌“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”持效时间超过 MIC 的半衰期时间药物的 PAE 时间它已成为临床疗效的重要因素关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度血清药物浓度高于 MIC 的时间(TMIC 值)TMIC 值超过 MIC 的半衰期时间药物的 PAE 时间 4050的有效血药浓度时间

5、TMIC 值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者， 内酰胺类抗生素的TMIC 至少在 4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性为了延长 内酰胺类抗生素的血药浓度，使 40以上的给药间歇时间能达到 MIC 以上，其方法有以下5 种：采用延长其排出的药物泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin）艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）低剂量多次给药持续静脉给药选用长半衰期而作用相等的 内酰胺类抗生素先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗“浓度依赖型”抗生素：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓

6、度超过 MIC 甚至达到 810MIC 时，可以达到最大的杀菌效应特点：有首次接触效应(first exposure effect)有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日 2 3 次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6 岁以上可选用氨基糖苷类抗生素 抗生素后效应(Postantibiotic Effects，P

7、AE) 是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。早在 40 年代,就有人发现此现象,但到 70 年代才对 PAE 现象下了定义。近十几年来，国内外对 PAE 的研究愈渐深入和广泛，并将之作为评价抗生素的重要参考依据，用以指导临床抗感染性疾病的治疗。 1 PAE 的产生机制 关于 PAE 的产生机制，目前尚不完全清楚，可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合，使细菌恢复再生的间时延长。一般认为 PAE 与各类抗生素的作用机理有关。 1.1 内酰胺类 此类药物与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白( PBPs ) 结合，从而抑制细胞壁粘肽的合成，造成细

8、菌的细胞壁缺损，菌体变形，甚至溶解、死亡。药物去除后，细菌的细胞壁的合成与细胞分裂则依赖于新合成的 PBPs 作用，因此呈现 PAE。 1.2 氨基糖苷类、四环素类、大环类酯类和氯霉素类 这些抗生素各自结合到细菌核糖体 70s 的 30s 亚基或 50s 亚基上，造成 mRNA 密码错译、移位或阻断，从而抑制蛋白质合成，因而此类药物的 PAE 代表了恢复核糖体功能及蛋白质合成的时间。 1.3 氟喹诺酮类 此类药物与细菌的 DNA 回旋酶结合，药物与 DNA 回旋酶亚基 A 结合，从而抑制酶的切割与连接功能，阻止 DNA 复制作用。当药物消除后，细菌回旋酶功能的恢复呈现 PAE。 2 影响 PA

9、E 的因素 目前几乎发现所有抗生素都具有不同程度的 PAE，并且 PAE 与下列因素有关： 2.1 抗生素的种类 例如头孢孟多、头孢唑啉、头孢哌酮、青霉素 G、红霉素、庆大霉素、克林霉素及万古霉素的浓度大于 MIC。 接触时间为 1.13.8h 时，它们对金黄色葡萄球菌的 PAE 分别为3.9、1.24.5、4.6、1.4、7.1、6.8、3.4 及 4.9h，即不同抗生素对同种微生物的 PAE 是不同的。 2.2 抗生素的浓度与接触时间 例如萘替米星的浓度分别在05、1.0、2.0、4.0、8.0 ugMl1 时,对大肠杆菌的 PAE 分别为 1.0、2.4、3.9、6.1 和7.1h。环丙

10、沙星与绿脓杆菌接触 0.5、3.0h 后 PAE 分别为 0.9、5.8h。有实验表明，测定环丙沙星对绿脓杆菌的 PAE 时发现，2MIC 浓度接触 60min、4MIC 浓度接触 30min 与 8MIC浓度接触 15min 时的 PAE 无显著性差异。提示 PAE 的长短在一定范围内与抗生素浓度及接触时间长短呈相关性，增加浓度或延长接触时间均能延长 PAE。 转贴于 中国论文下载中心 http:/ 2.3 细菌的种类、接种量 例如头孢西丁在 4MIC 浓度时接触 2h 对化脓性链球菌的 PAE 超过 10h。而当 15MIC 浓度时接触 2h 对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡它莫拉氏菌的 P

11、AE则分别为 1.1 3.4、1.01.1 和 1.51.8h。有实验表明，环丙沙星对大肠杆菌的 PAE 随菌液浓度的增加而明显减少。 2.4 其他因素 体内 PAE 与机体的病理生理状态、药物代谢动力学的变化、免疫功能、感染部位、组织 pH 值等有关。 3 PAE 的临床意义 随着对 PAE 研究的深入，从根本上改变了抗生素只有超过 MIC 或 MBC 才能达到有效抑菌或杀菌的传统观念。而应把 PAE 与有效血浓度、半衰期、清除率等药动学参数视为同等重要的地位。 3.1 在制定给药时间间隔时，可在维持 MIC 或 MBC 的时间上加上 PAE，从而延长给药时间间隔。 3.2 根据 PAE 与

12、药物浓度呈相关性原理。在临床用药时，采取增大单次给药剂量，减少给药次数，可获得更佳疗效，降低毒副反应，同时还能降低医药费用。有研究表明，庆大霉素采用每日 1 次给药与每日 3 次给药相比，临床疗效分别为 91与 78，肾毒性分别为 5与 24，耳毒性无明显差异。同样的道理，青霉素采用大剂量冲击疗法或间隔静脉滴注给药疗效明显优于持续慢速静脉滴注给药，同时青霉素的 PAE 还弥补了其半衰期短、消除快的缺点。 3.3 由于 PAE 作用使细菌生长受到持续抑制，更易被吞噬细胞识别、吞噬，产生与白细胞吞噬作用相协同的杀菌作用，从而证实感染性疾病的治愈往往需要抗生素与机体免疫机制的协同作用最小抑菌浓度是指

13、(Minimum inhibitory concentration)或（Minimal inhibition concentration）的缩写, 测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标，指在体外培养细菌 1824 小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度，该实验通过在 Nuns 96 孔板上进行抗菌培养实验得到测试化合物的抗菌能力大小。 MIC 是 Minimum inhibitory concentration 的意思，即最小抑制浓度，指的是抑制细菌生长所需的最小药物浓度。首次接触效应是 抗 菌 药 物 在 初 次 接 触 细 菌 时 有 强 大 的 抗 菌 效 应 ， 再 度 接 触 或 连 续 与 细菌 接 触 ， 并 不 明 显 地 增 强 或 再 次 出 现 这 种 明 显 地 效 应 ， 需 要 间 隔 相 当 时 间（ 数 小 时 ） 以 后 ， 才 会 再 起 作 用 。 氨 基 苷 类 抗 生 素 有 明 显 的 首 次 接 触 效 应