《胆碱能药物 －药物化学课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胆碱能药物 －药物化学课件（75页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、神经系统组成 神 经 系 统外 周 神 经 系 统 中 枢 神 经 系 统传 出 神 经 系 统 传 入 神 经 系 统自 主 神 经 系 统 运 动 神 经 系 统交 感 神 经 系 统 副 交 感 神 经 系 统胆碱能药物 肾上腺素能药物 镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药 局部麻醉药 传出神经系统 乙 酰 胆 碱N 胆 碱 受 体无 神 经 节乙 酰 胆 碱N 胆 碱 受 体去 甲 肾 上 腺 素乙 酰 胆 碱 乙 酰 胆 碱肾 上 腺 素 能 受 体 M 胆 碱 受 体 N 胆 碱 受 体效 应 器骨 骼 肌神 经 节神 经 节自 主 神 经运 动 神 经C N 拟胆碱药和抗胆
2、碱药 第一节 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三节 第四节 第一节 胆碱酯类 生物碱类 选择性 乙酰胆碱受体的分类 H ( C H 3 ) 3 3M u s c a r i n e N i c o t i n 人类 2000年发表视紫红质三维结构 , et A G 000; 289: 739745. 1受体相互作用模式俯视图 N+O123 4567D 1 0 5T 1 8 9Y 3 8 1于第三跨膜区，与酰基相互作用的 区，与乙基桥相互作用的 G D P G T PG T P +G D P +G D hr e c e p t o rP s u b u n i P a s ea c t i v i
3、 t yp h o s p h o l i p a s e Ca d e n y l y l c y c l a s eC c h a n n e M P D GC e f f e c t o rs e c o n d m a s s e n g e r 起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 胆碱酯类 氯贝胆碱 ） N,N, ( C H 3 ) 3 C l 3乙酰胆碱结构改造 致产生副作用。
4、易透过生物膜，因此生物利用度极低。 水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 3N + ( C H 3 ) 3胆碱酯类 以 两 个 碳 原 子长 度 为 最 好若 有 甲 基 取 代 ， N 样 作 用 大 为 减弱 ， M 样 作 用 与 乙 酰 胆 碱 相 当带 正 电 荷 的 氮 是 活 性 必 需 的 ，若 以 A s+( C 、 S+( C 或S e+( C 代 替 活 性 下 降氮 上 以 甲 基 取 代 为 最 好 ， 若 以 氢或 大 基 团 如 乙 基 取 代 则 活 性 降 低 ，若 三 个 乙 基 则 为 抗 胆 碱 活 性若 有 甲 基 取 代 可
5、 阻 止 胆 碱 酯酶 的 作 用 ， 延 长 作 用 时 间 ，且 N 样 作 用 大 于 M 样 作 用被 乙 基 或 苯 基取 代 活 性 下 降五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定 胆碱酯类 名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱 醋甲胆碱 口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱 腹气胀；尿潴留 3 N+ ( C H 3 ) 3 C N+ ( C H 3 ) 3 C l 3 N N+ ( C H 3 ) 3 C l N N+ ( C H 3 ) 3 C l 3 C 2N+( C 2N+( C ( + ) - B e t h a n e c h o l R - ( -
6、 ) - B e t h a n e c h o 受体激动剂 名称 结构式 临床应用 毒蕈碱 毛果芸香碱 青光眼 槟榔碱 绦虫药 ，泻药 ( C H 3 ) 3H 3 3 3受体激动剂 毛果芸香碱 胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 33Oe p i m e r i z a t i o nN a O H , 3O O 3 芸 香 酸 钠 盐异 毛 果 芸 香 碱 3O O R O 物利用度，化学稳定性 氨甲酸酯类似物 ：长效 3受体亚型激动剂 西维美林 3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 阿尔茨海默病 3 H 3C H 3第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶的
7、结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂 存、释放和摄取 c h o l i n e r g i c n e r v e t e r m i n a ls y n a p t i cc l e f tR e c e p t o h A C hC h o l i n e+A c e t a t hC h o l i n e+A c e t y l - C o 1 23456A C h hC h o l i n eC h o l i n p h o s p h o r y l c h o l i n eC 乙酰胆碱的生物合成及降解
8、C h o l i n eC h o l i n ea c e t y l t r a n s f e r a s eC h o l i n m e t h y l t r a n s f e r a s eS e r i n eS e r i n ed e c a r b o x y l a s N+( C H 2H O 2A c e t y l c h o l i n 3N+( C A c e t y l c h o l i n e s t e r a s 3 + H C A c e t i c a c i d C h o l i n 蛇毒素 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分
9、子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（ 通常丝氨酸蛋白酶（ 所不同。 三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 N + 3NH C G e N +O NH C G e 3NH C G e 3C NH C G e 逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 B( C N+O C N+O C O S e r A C h E( C H 3 ) 3 N+O C h E S e r O H O S e r A C h A C h E S e r O H + 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类： 溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明 3-(N, N, 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 N + ( C H 3 ) 3 B r - 3 甲 酸 酯芳 环 部 分季 铵 碱 部 分. = - B r , - C H 3 S O 4主要代谢物是酯水解产物溴化 3有与 N
