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1、第八章 杂环类药物的分析 万 金 志 中山大学 药 学院 药 物分析与 质 量 评 价 实验 室 中澳中医 药 研究中心 2010 杂环 含有非碳原子的环状有机物，常见有氧、氮和硫等原子。 杂环类药物的分类是根据杂原子的种类（氧氮硫）和数目、环的元数（常见的五元环、六元环和七元环等）和环数（常见 1、2和 3环等）而进行。 教材中介绍了 吡啶类 、 喹啉类 、 托烷类 、酚噻嗪类 和 苯骈二氮杂卓 类五种药物的结构、鉴别和含量测定方法。 N 3喹啉类 托烷类 酚噻嗪类 苯骈二氮杂卓类 杂环类药物 有机酸酯 吡啶类药物的分析 典型药物 N H N H 2 2 C H 3C H 2 C H 32C
2、 3 2异烟肼 尼可刹米 硝苯地平 1. 结 构 烟酸、维生素 2. 官能团与分析方法 环反应 O 2O 棕色 乙醇 紫红 弱碱性： 可与重金属离子生 B 2 B 弱碱性杂环类原料药多采用 非水碱量法进行含量测定。 还原性 g 缩合反应 N H O M 异烟腙 （黄色结晶） 231 用作 鉴别 鉴别 鉴别 （ 1）溴酸钾法： 在强酸溶液，利用氢溴酸的氧化性和异烟肼的还原性进行反应。 （ 2） 剩余碘量法：利用碘的氧化性和异烟肼的还原性。 戊烯二醛 二硝基氯苯反应 银镜 成不溶性盐 鉴别 2 2 绿 尼可刹米 二乙胺 配位物，吡啶 奈醌磺酸 定量 I2(+2S)2a 2烟肼的含量测定方法 N H
3、 N H 2 O N a+ 4 I + 5 N a H C O 33 0 m i 40 N 2 + 4N a I + 5C O 2 + 4 H 2 但因碘氧化力较弱 ,反应不 易完全。常因反应时间、温度不同有 所差异 含有还原性赋形剂时有干扰； (1:4) 6烟肼的含量测定方法 N H N H 2 O H+ 2 K B r O 3 + 3N 2 + 4H B r + 3H 2 r O 3 ( t h e e n d p oi n t ) + 5K B r + 6H C l + 6K C l + 3H 2 H C by T=3/2 5/300 5/200=mg/2 防止局部浓度过高终点提前； 补
4、加一滴指示剂 ,如颜色褪去即可 ,否则未到终点； 3. 特殊杂质检查 异烟肼中游离肼的检查 异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼是由制备时原料引入，或在贮存过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。常用的方法有薄层色谱法，（ 浊法（ 层色谱法进行异烟肼中游离肼的检查 喹琳类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。 喹啉类药物 的分析 硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 1. 结 构 典型药物 2= C 32= C 3含一个氮原子，喹啉环含芳香族氮，碱性较弱；喹啉碱含脂环氮，碱性强。 左旋体 右旋
5、体 喹啉碱立体结构不同 2宁 H 2 9 . 7p K 5 . 0 7 O O 21345678盐酸环丙沙星 2O 其中环丙沙星与盐酸成盐 2. 官能团与分析方法 2= C 3核碱含脂环氮，碱性强，可与强酸形成稳定的盐（硫酸盐） 在水溶液中能完成二级电离，生成 含量测定时不同的条件下反应进行的程度不同，滴定度不同 碱性：喹啉环系芳环氮，碱性较弱， 不能直接与硫酸成稳定的盐， 而与喹核碱可与二元硫酸成盐。 旋光性：硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为 244；硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为 275至 290；而盐酸环丙沙星无旋光性 绿奎宁反应（ 经氯化反应，再以氨水处理， 生成绿色的二醌基吲胺的铵盐 6
6、 绿色 兰色 中性 红色 酸性 转入醇、氯仿中 荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。 鉴别 鉴别 含量测定 鉴别 硫酸奎宁 应摩尔比为 1 3 H 24 硫酸奎宁 反应摩尔比为 1 2 碱化、有机溶剂提取后， 应摩尔比为 1 4 硫酸奎宁片 2000） 取本品 10 片 ， 除去糖衣后 ， 精密称定 ，研细 ， 精密称取适量 （ 约相当于硫酸奎宁 ， 置分液漏斗中 ， 加氯化钠 氢氧化钠溶液 10混匀 ， 精密加氯仿 50振摇 10静置 ， 分取氯仿液 ，用干燥滤纸滤过 。 精密量取续滤液 25加醋酐 5二甲基黄指示液 2滴 ， 用高氯酸滴定液（
7、） 滴定 ， 至溶液显玫瑰红色 ，并将滴定的结果用空白试验校正 。 每1氯酸滴定液 （ 0.1 ） （ 2 分子量： 谱特征 中国药典采用本法鉴别盐酸环丙沙星 。 鉴别方法：取本品 ， 加 0. 1 盐酸溶液制成每 1 照分光光度法测定 ，在 27715 硫酸奎宁和盐酸环丙沙星在中国药典均采用红外光谱的方法进行鉴别 。 硫酸奎宁中特殊杂质 根据硫酸奎宁的合成工艺 ， 产品中特殊杂质主要是合成中产生的中间体以及副反应产物 ， 通过检查 酸度 氯仿 其他金鸡纳碱 酸度 本项检查主要控制药物中的 酸性杂质 。 奎宁和奎尼丁的碱性不同，奎尼的碱性略大于奎尼丁，其饱和水溶液的 氯仿一乙醇中不溶物 本项检
8、查主要控制药物在制备过程中引入的醇中不溶性杂质或无机盐类等。 奎宁在氯仿 2:1)的混合液中 易溶， 奎尼丁在乙醇中易溶。 检查方法：取本品约 20水 20酸度计进行测定， 检查方法：取本品 2克，加氯仿 2:1)的混合液 15 50度加热已称定重量的垂熔坩锅（垂熔玻璃滤器）滤过，滤渣用上述混合液分 5次洗涤，每次 10 105度干燥至恒重，遗留残渣不得超过 2 其他金鸡纳碱 本项检查主要控制硫酸奎宁中其他生物碱 ，因其化学结构不十分明确 ， 没有合适的对照品 ，因此采用薄层色谱中的高低浓度对比法进行检查 。 检查方法：取本品 ， 加稀乙醇制成 1 供试品溶液； 501 对照溶液 。 检查方法
9、： 同一硅胶 氯仿 二乙胺（ 5： 4:展开剂，展开后，微热使展开剂挥散，喷以碘铂酸钾试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。 盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查 盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中引入的特殊杂质 ， 通过酸度 、 溶液的澄清度与颜色 、 有关物质等项目的检查进行控制 。 盐酸环丙沙星有关物质 本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引人结构不清的有关杂质，采用 色谱条件与系统适用性试验： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 0. 05枸橼酸溶液 82:18）用三乙胺调节 测波长为 277酸环丙沙星峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。 测定方法： 取
10、本品适量，加水制成每 1 . 420节检测灵敏度和记录仪衰减，使主成分的峰高为记录仪满量程的 20%一 25%倍，记录时间应为主成分峰保留时间的 2倍。按面积归一化法计算，杂质总量不得超过 托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱，。现以典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行其性质与分析的讨论。 托烷类药物 分析 1. 结 构 典型药物 碱性 五元脂环上含有叔胺氮原子，有较强的碱性，如阿托品的 与生物碱沉淀剂形成沉淀。 阿托品 旋光性 不对称碳原子，有旋光性东莨菪碱 呈左旋体。比旋度为 270，阿托品因 外消旋化 而为消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。 区别 水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇（ I）和 莨菪酸 （ . 官能团与分析方法 氧化反应 鉴别 阿托品 东莨菪碱 用四苯硼钠滴定 硫酸根氢溴酸根的反应 含量测定 鉴别 鉴别 鉴别方法：取供试品约 10发烟硝酸 5滴 ， 置水浴上蒸干 ， 得黄色的残渣 ， 放冷 ， 加乙醇 2一 3滴湿润 ， 加固体氢氧化钾一小粒 ， 即显深紫色 。
