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1、药理学课程 抗慢性心功能不全药 中山大学药学院： 黄河清 药理学课程 概 述 一、病理生理 慢性心功能不全 (又称慢性充血性心力衰竭 为多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血症状。 1动脉系统供血不足 表现为心输出量减少 ,倦怠、乏力。 2静脉系统淤血 主要表现为肺充血 (劳力性呼吸困难、端坐 )、肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化）、消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐）、肾脏淤血（蛋白尿、肾功能减退）。 药理学课程 功能变化 :心功能受多种生理因素的影响 ,如心肌收缩力 ,心率 ,前、后负荷及心肌耗氧量 收缩功能障碍 舒张功
2、能障碍 血流动力学参数的变化 药理学课程 结构变化 心肌细胞的变化 心肌细胞外基质的的变化 心肌肥厚与心室重构（心室重量增加、形态结构改变、机械效能减退、进而加剧心脏收缩与舒张功能障碍） 药理学课程 交感神经系统的激活 肾素 血管紧张素 醛固酮 系统的激活 其他神经内分泌变化（精氨酸加压素、内皮素、 增多， 钙素基因相关肽减少） 药理学课程 受体的变化 交感神经长期激活可致心肌 受体信号转导发生下列变化 1 受体下调 ： 1 受体密度降低、数目减少 ,1 ： 2 受体由 80： 20变为 60： 40 1 受体与兴奋性 蛋白数量减少、活性下降，而抑制性 心脏对 1 受体激动药的反应性降低。 药
3、理学课程 二、 心肾模式 （洋地黄和利尿药， 40 60年代） 心循环模式 （强心，利尿 +扩血管药， 70 80年代） 神经内分泌综合调控模式 （ 受体阻断药， 固酮拮抗药， 90年代） 现代治疗目标 ：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量 药理学课程 三、目前治疗充血性心力衰竭的常用药物 (1)强心甙 (2) 非强心甙： 1受体激动剂 :多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制药：氨吡酮 2. 减轻心脏负荷药 （ 1） 利尿药 （ 2）血管扩张药 血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素 受体拮抗药 醛固酮受体拮抗药 体阻断药 药理学课程 第 1节 强心苷类 一、药理作用 1、增强
4、心肌收缩力（正性肌力作用 是治疗心衰的药理学基础。其药理特性为 强心甙能选择性地、直接地加强衰竭心肌收缩力 ： 心收缩力加强 收缩速度加快 心收缩期缩短 心舒张期延长 回心血量增加 增加衰竭心脏心输量 药理学课程 强心苷使左室功能曲线左移、上升 抗慢性心功能不全药 药理学课程 强心苷增强心肌收缩力作用机制 心肌收缩过程由三方面因素决定 收缩蛋白及其调节蛋白 物质代谢与能量供应 兴奋 收缩耦联的关健物质 已证明强心苷对前二者无影响，却能增加兴奋时心肌细胞内 ，这是强心苷正性肌力作用的基本机制。 药理学课程 强心苷增强心肌收缩力作用机制（续） 强心甙能抑制心肌细胞膜上 K+- K+交换减弱、 +交
5、换增加，促进细胞 内流以致胞浆内增多、收缩力增强。 现认为 K+ 药理学课程 药理学课程 2、减慢心率（负性频率作用） 治疗剂量的强心苷对正常心率影响小，但对心率加快及伴有房颤的 一作用是继发于强心苷的正性肌力作用。 由于心输出量提高 颈动脉窦及主动脉弓压力感受器刺激增加 导致迷走神经活性提高抑制窦房结 降低衰竭心脏的心率。 药理学课程 三、降低衰竭心脏的耗氧量 决定心肌耗氧量的因素有：心肌收 缩力、心 率、心室容积。 对于衰竭而扩大的心脏，因心室容 积增大，心室壁肌张力显著提高，加上心率代偿性加快，造成心肌耗氧量提高。 药理学课程 衰竭心脏使用强心甙 :总耗氧量降低 收缩力增强、耗氧量增加
6、心排空充分使心室容积缩小 心率减慢 总耗氧量降低 药理学课程 四、抑制房室传导（负性传导作用） （ 1）治疗量（小剂量）：迷走神经兴 奋所致的房室传导系统抑制： 治疗房颤及房扑、室上性阵发 性心动过速的药理基础。 （ 2）中毒量（大剂量）：直接抑制房 室传导引起部分或完全房室传导 阻滞。 药理学课程 五、对自律性的影响 （ 1）治疗量通过兴奋迷走神经而 降低 窦房结自律性 ，大剂量直接抑制窦房结，引起心动过缓。 （ 2）大剂量时心肌细胞失钾，导致 异位节律点自律性提高 ，引起各型心律失常。 药理学课程 药理学课程 大剂量下抑制细胞膜 K+成心肌细胞内缺钾， 从而减少静息膜电位及最大舒张电位，导
7、致动作电位 4相斜率增加 ,自律性提高。由此可见： 应用强心甙时应忌静脉注射钙剂。 中毒出现异位自律性提高时，应及时补钾。 药理学课程 六：对心电图的影响 响房室传导。 示普肯耶纤维和心室肌的 立， S动作电位 2相缩短有关。 药理学课程 七：对其它系统的作用 对肾脏的作用：强心苷有明显的利尿作用，是正性肌力作用后肾血流量增加所致，并与直接抑制肾小管 K+减少肾小管对重吸收 ,促进 水的排泄有关 . 对血管作用 :强心苷能直接收缩血管 ,增加外周血管阻力 ,升高血压 ,减少局部血流 ,这一作用与交感神经及心排出量无关。 药理学课程 三、临床应用 一）心力衰竭 强心甙对不同原因引起心力衰竭其疗效
8、不同： 1、对动脉硬化、高血压、心瓣膜病等原因引起的心衰。疗效较好； 2、甲亢、严重贫血、肺心病、活动性心肌炎所致的心衰疗效较差； 3、缩窄性心包炎、心包填塞引起的心衰疗效很差或无效。 药理学课程 二）某些心律失常 1、心房纤颤 :利用强心甙减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢，解除心房纤颤。 2、 心房扑动： 强心甙通过迷走神经效应缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。 3、 室上性阵发性心动过速： 强心甙反射性增强迷走神经活性的作用，终止其发作。 注意：室性心动过速禁用强心甙，以免引起心室纤颤。 药理学课程 四、中毒和防治 临床应
9、用强心甙时应注意毒性反应，原因是 : 安全范围小、治疗量与中毒量较接近。 个体差异大。 药理学课程 一）毒性反应的表现 1、消化系统症状：出现较早，有厌食、恶心、呕吐、腹泻。 应注意与本身疾病症状相区别。 2、中枢神经系统：头痛、失眠、视觉障碍（视力模糊）、 色视障碍 ，如出现黄视或绿视时应考虑停药。 3、心脏毒性反应：主要是各型心律失常 （ 1）异位节律点自律性增高： 以室性早搏常见 ，有时出现二联律、三联律。 （ 2）房室传导障碍：不同程度的房室传导阻滞。 （ 3） 窦性心动过缓 。 药理学课程 二）中毒的防治 1、中毒的预防 （ 1）避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙血症、低血镁、心肌缺血
10、、缺氧。 （ 2）注意中毒的 先兆症状 ：一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（低于 60/ 分）、色视障碍等。一旦出现应停药 （或减量）并停用排钾利尿药。 （ 3）测定强心甙血药浓度有助于及早发现，一 般地高辛血药在 3ng/地黄毒苷在 45ng/ （ 4）用药期间，酌情补钾。 药理学课程 2、中毒的治疗 （ 1）停用强心甙及排钾利尿药。 （ 2）酌情补钾，但对 2度以上传导阻滞或肾功能衰竭者，视血钾情况慎用或不用钾盐，因钾离子能抑制房室传导。 （ 3）快速型心律失常：除补钾外，尚可选用 苯妥英钠、利多卡因、普萘洛尔 。 （ 4）传导阻滞或心动过缓：可选用 阿托品 。 药理学课程 五、强心甙分类
11、、体内过程、适应症 1、慢效类 :洋地黄毒甙 ：脂溶性高，口服吸收率 90 100，血浆蛋白结合率达 97，作用慢、持久，有蓄积性。存在肝肠循环。主要在肝脏代谢。适用于慢性心力衰竭。 2、中效类： 地高辛 :口服吸收率 60 80，吸收率的个体差异大。口服 1 2小时起效。亦可静注。排泄快，蓄积性较小。适用于急、慢性心力衰竭 。 药理学课程 3、速效类： 毒毛旋花子甙 K：口服吸收率低，宜静注，血浆蛋白结合率低、蓄积性更小、起效快，常用于危急病人。 去乙酰毛花甙丙（西地兰）： 宜静注用于危急患者。待控制病情后改用其它强心甙维持。 药理学课程 第二节、非强心甙类正性肌力药 20世记 70年代以来
12、，当强心苷治疗 继出现一些非强心苷类正性肌力药。 特点： 短期使用，长期使用不良反应多，可增加病死率，甚至缩短生存时间，不宜作为常规治疗用药。近年对其研究减少，仅在低剂量及合用 受体阻断药两方面作了一些探讨。 药理学课程 一、 1受体激动药：多巴酚丁胺 作用 （ 1）激动心脏 1受体，心收缩力加强和输出量增加； （ 2）激动 2受体，轻度扩张小动脉，降低心脏后负荷； （ 3）肾血流量和尿量增加。 应用 心功能不全的紧急处理。 药理学课程 2、磷酸二酯酶抑制药：氨力农 作用 （ 1）加强心肌收缩力，心输出量增加； （ 2）扩张血管，降低心脏前后负荷和 耗氧量。 应用 急性心衰的短期治疗。 药理学
13、课程 第三节 减轻心脏负荷药 一、利尿药 作用机制 利尿药是充血性心衰传统治疗药物之一。充血性心衰时，血管壁 量增加，通过 换，使血管平滑肌 加，促进血管收缩，并增加血管壁对升压物质的反应性。 利尿药通过排水、排 胞内 降低，血管壁张力下降，外围阻力后负荷降低，改善心功能、 解淤血症状 促进 降低血容量与前负荷； 药理学课程 药理作用 分类 （ 1）中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺； （ 2）高效能：呋塞米、托拉塞米等； （ 3）低效能：螺内酯、阿米洛利 应用 （ 1） 用噻嗪类 （ 2） 利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用 （ 3） 性 性肺水肿用呋塞米 药理学课程 二、扩血管药 作用机制 扩张静脉（容量血管），用于减少回心血量，降低前负荷，进而
