中山大学课件－药理学 第38章 氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素

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1、第 38章 氨基糖苷类 与多粘菌素类抗生素 蒋建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室 第一节 氨基糖苷类 氨基糖苷类 (要包括链霉素 、新霉素 、 庆大霉素 、 卡那霉素 、 妥布霉素 ， 以及半合成的阿米卡星 、 奈替米星等 。 氨基糖苷类抗生素的基本结构是 氨基环醇环 与一个或多个 氨基糖 通过 糖苷键 与之结合 ， 形成化学性质稳定的复合物 。 由于结构上的共性 ， 决定了这类抗生素具有一些共同特点 。 讲 授 内 容 一 、 氨基糖苷类抗生素的共性 二 、 主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （ 一 ） 化学结构 相似 （ 二 ） 体内过程 相似 （ 三 ）

2、抗菌谱 相似 （ 四 ） 抗菌机理 相似 （ 五 ） 耐药性 相似 （ 六 ） 不良反应 相似 【 基本 结构 】 氨基糖苷类抗生素是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成 。 氨基糖 + 氨基环醇 （ 苷元 ） 氨基糖苷 【 体内过程 】 为高极性阳离子 ， 水溶性好 ， 性状稳定 。 药物解离度大 ， 脂溶性小 ， 在胃肠道极少吸收 。口服可用于胃肠道消毒 ， 碱性环境中作用强 。注 射 后 氨 基 糖 苷 类 吸 收 迅 速 完 全 ，3090 除链霉素外 ， 很少与血浆蛋白结合 。 在分泌液及组织液中的浓度均低 ， 唯有肾皮质及内耳内 、 外淋巴中浓度高 ， 为引起 肾 、 耳毒性 的主要

3、原因 。 【 体内过程 】 氨基糖苷类几乎全部经肾小球滤过以原形排出 ， 尿液中浓度极高 。 在肾功能正常者血浆 相似 ， 约 23h。 但与组织结合的少量氨基糖苷类 ， 估计约 30700h。 在轻度肾功不全患者中 ， 血浆肌酐浓度及所有氨基糖苷类半衰期之间呈线性关系 ， 无尿者半衰期长达正常人的 2040倍 。 【 抗菌作用 】 庆大霉素 、 妥布霉素 、 卡那霉素 、 奈替米星 、异帕米星和阿米卡星主要直接抗 需氧革兰氏阴性杆菌 。 对 厌氧菌无效 。 卡那霉素和链霉素抗菌谱较窄 ， 故不用于治疗沙雷菌属及铜绿假单孢菌引起的感染 。 对革兰氏阳性细菌作用有限 ， 肺炎链球菌 、 化脓链球

4、菌对氨基糖苷类高度耐药 。 【 抗菌作用 】 尽管单用无活性 ， 但链霉素或庆大霉素若与青霉素或万古霉素等合用则对链球菌 、 肠球菌敏感株有效 。 多数金葡菌和表葡菌体外虽对庆大霉素和妥布霉素敏感 ， 但很易出现耐药性 ， 不应用于治疗葡萄球菌感染 。 【 抗菌作用机制 】 氨基糖苷类为速效杀菌剂 ， 对静止期细菌也有较强作用 ，杀菌作用为浓度依赖性 。 抗生素后效应 ( 是指细菌短暂接触抗生素后 ， 虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后 ， 对微生物的抑制作用依然持续一定时间 ， 为氨基糖苷类抗生素的特征 。 此种效果的持续时间为浓度依赖性 ， 这些特性或许可说明氨基糖苷类一天给

5、药一次的疗法 ， 与每天分次给药同样有效 。 【 抗菌作用机制 】 氨基糖苷类通过革兰氏阴性菌外膜上的孔蛋白 (入胞周隙 ， 然后经主动转运入胞质膜 (内膜 )， 这一过程可被 2价阳离子 、 高渗摩尔浓度及厌氧 、 缺氧环境阻断或抑制 。进入细胞质后 ， 氨基糖苷类与细菌核糖体结合 ， 干扰细菌蛋白合成 。 【 抗菌作用机制的具体环节 】 与 30 通过固定 30S50 由于 30S50 异常的起动复合物 (称链霉素单体 )堆积 ， 阻断信息的进一步翻译 。 【 抗菌作用机制 】 氨基糖苷类与 30 导致： 随核糖体复合物解开 ， 翻译过早终止 ， 产生无意义的肽链 ， 形成错误的氨基酸 ，

6、 导致无功能蛋白质的产生 。 这些异常蛋白可能插入细胞膜 ， 使细胞膜发生断裂 ，导致通透性改变 ， 并进一步加重细胞膜的渗漏 ， 加速氨基糖苷类转运及摄入量 ， 细胞内的钾离子 、 腺嘌呤 、 核苷酸等重要物质外漏 ， 导致细胞迅速死亡 。 细菌蛋白质合成 细菌蛋白质合成可分为三个阶段： 1 起始阶段 303参与下与新生成的 在 再接上第一个甲酰蛋氨酰 并结合于 50， 形成 70 细菌蛋白质合成 2 肽链延伸阶段 新的氨基酰 在 延伸因子 (与下 ， 进入核蛋白体 50， 在肽酰转移酶作用下联结成肽链 。 此时 ， 核蛋白体30 把带有肽链的 位 。 空出的 此反复使肽链不断延长 。 细菌

7、蛋白质合成 3 终止阶段 当 终结释放因子进入 释放已形成的肽链 ， 盘绕成为特殊构型蛋白质 。 700 重新参与蛋白质合成 。 【 耐药性 】 由耐药菌产生的一系列 钝化酶 能通过磷酰化 ，腺苷酰化或乙酰化氨基糖苷类结构中的羟基或氨基而使抗生素失活 。 这些酶的遗传信息主要通过结合 、 作为质粒和耐药转移因子的转移而获得 。 这些质粒广泛传播 ， 已显著地降低了卡那霉素及庆大霉素和妥布霉素的临床应用 。 【 耐药性 】 阿米卡星由于侧链的保护 ， 对这类酶的灭活不敏感 。 亦可由于细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常 ， 使药物不能进入内而产生耐药 。 对链霉素的耐药 ， 系细菌核糖体结构的改

8、变 ， 特异性影响链霉素与之结合 ， 而不影响其他氨基糖苷类的结合 。 【 不良反应 】 所有氨基糖苷类均具有可逆或不可逆的 前庭 、 耳蜗神经和肾毒性 。 1 耳毒性 由于药物在内耳蓄积 ， 可使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变 。 对前庭器的损害如眩晕 、 恶心 、 呕吐 、 眼球震颤 、 平衡失调 ， 发生率依次为 :新霉素 (已少用 )卡那霉素 链霉素 庆大霉素 妥布霉素奈替米星 。 对耳蜗神经的损害表现为耳鸣 、 听力减退 ， 或耳聋 ， 并可发生于停药数周之后 ， 一旦听力丧失 ， 即使停药也不可能恢复 。 1 耳毒性 应注意观察耳鸣 、 眩晕等早期症状 ， 一旦发现及早停药 。

9、对年老人 、 肾功能不良患者 、 使用高剂量和 (或 )长疗程者 ， 宜通过血药浓度监测调整剂量 。 孕妇禁用 ， 避免与有耳毒性的高效利尿药合用 。 对听力损害的发生率依次为 :新霉素 卡那霉素 阿米卡星 庆大霉素 妥布霉素链霉素 。 2 肾毒性 由于氨基糖苷类主要经肾排泄 ， 尿药浓度高 ， 并在肾蓄积 。 可损害肾小管上皮细胞 ， 表现为蛋白尿 、管形尿 、 严重者可致氮质血症及无尿症 ， 因此老年人 、 肾功能不全者慎用 ， 忌与肾毒性药物合用 。 绝大部分的 肾功能损害是可逆 的 ， 但这种损害导致肾排泄药物减弱而增强了耳毒性 ， 应引起足够重视 。 在常用剂量时 ， 各药肾损害发生

10、率依次为 :新霉素 卡那霉素 妥布霉素 链霉素 奈替米星 。 3. 神经肌肉阻断作用 对神经肌肉传导阻滞 ， 严重者可发生肌肉麻痹 ， 甚至呼吸暂停 。 大多数发作与同时使用全身麻醉剂或肌肉松弛剂有关 。 氨基糖苷类能与突触前膜上的钙结合部位结合 ， 从而阻止乙酰胆碱释放 。 可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗 。 4 过敏反应 氨基糖苷类偶尔也会引起过敏反应 ， 如皮疹 ，血管神经性水肿 、 发热 、 剥脱性皮炎 、 胃炎 ，也可引起过敏性休克 ， 尤其是链霉素 ， 应引起警惕 。 一旦发生 ， 应 静注钙剂及皮下或静脉注射肾上腺素等抢救 。 二、各种氨基糖苷类特点及应用 链霉素 目前仅

11、用于某些不常见感染 ， 首选用于治疗鼠疫和兔热病 。 通常与其他抗菌药合用 ， 如细菌性心内膜炎 (由肠球菌 、 采用青霉素 但现已完全由青霉素 +庆大霉素取代 。 与其他药物联合还用于结核病早期治疗 。 庆大霉素 由于价廉 ， 疗效可靠 ， 用于治疗许多严重的革兰氏阴性杆菌感染 ， 为氨基糖苷类中的首选药 。 然而 ， 在一些医院中 ， 微生物耐药性的出现如大多数革兰氏阴性需氧菌等耐药已变为一个严重问题 ， 可能限制其未来应用 。 庆大霉素 庆大霉素 、 妥布霉素 、 阿米卡星和奈替米星可以替换使用 ， 治疗下列大多数感染 ， 但庆大霉素价格相对低 ， 使用经验丰富 ， 故多被选用 。 最常

12、应用治疗的为铜绿假单孢菌 、 肠杆菌属 、 克雷伯菌 (肺炎杆菌 )及沙雷菌属等引起的泌尿道感染 、 菌血症 ， 烧伤感染 、 骨髓炎 、 肺炎 、 腹膜炎及中耳炎等 。 庆大霉素 对无并发症的泌尿道感染 ， 一般不选用氨基糖苷类 ， 一旦致病微生物被分离确定 ， 应选用对其敏感的低毒抗菌药 。 对于各类革兰氏阴性细菌引起的肺炎 ， 一般主张与一种 单用氨基糖苷类疗效不佳 。 可与青霉素联用治疗肠球菌性心内膜炎 。 庆大霉素 对于有粒细胞减少症患者发生的铜绿假单孢菌及其他革兰氏阴性杆菌败血症 ，用抗铜绿假单孢菌青霉素与上述氨基糖苷类中任何一种联合 ， 协同疗效好 。 庆大霉素 合并用药中应注意

13、青霉素与氨基糖苷类混合时有体外灭活作用 ， 不可同时将两种药液混合注射或滴注 。 庆大霉素还可口服用于肠道感染 、 肠道术前准备及局部用于皮肤感染等 。 妥布霉素 其抗菌活性 、 临床应用与药动学特征和庆大霉素相似 ， 但抗铜绿假单孢菌作用较庆大霉素强 24倍 。 通常与一种抗铜绿假单孢菌青霉素 、 氨曲南或头孢他啶合用 ， 治疗铜绿假单孢菌引起的各种感染 。 阿米卡星 为卡那霉素的半合成衍生物 ， 其抗菌谱为本类中最宽者 ， 而且对灭活氨基糖苷类的酶有耐受性 。 因而广泛用于治疗医院中对庆大霉素及妥布霉素耐药的革兰氏阴性杆菌感染和大多数需氧革兰氏阴性杆菌感染 。 并对结核分枝杆菌有效 。 奈替米星 药动学特征及剂量与庆大霉素和妥布霉素相似 ， 抗需氧革兰氏阴性杆菌谱广 ， 像阿米卡星一样 ， 不被大多数钝化酶失活 。 可用于治疗敏感的肠杆菌属和其他需氧的革兰氏的性杆菌引起的严重感染 ， 以及除肠球菌外的某些庆大霉素耐药菌株所致感染 。 卡那霉素 由于抗菌谱较窄已很少使用 。 一直与其他有效药合并用于治疗结核 。