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1、第 36章 - 建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室 概述 指化学结构中含有 其抗菌活性强 ， 毒性低 ， 构效关系明确 ， 品种多 ， 抗菌范围广 ， 临床疗效好 。 这类抗生素共分三大类 :青霉素类 、 头孢菌素类及非典型 其抗菌机制均系抑制细菌细胞壁的合成 。 第一节 青 霉 素 类 青霉素类 ( 40年代投入使用以来 ，一直是应用广泛和重要的一类抗生素 。 青霉素类的基本结构是由母核 66侧链组成 ， 6A)连结 B)组成 ， 侧链上的 形成各种半合成青霉素类 。 这类半合成青霉素类由于具有不同的侧链结构 ， 因而在抗菌活性 、 药理学特性以及对灭活青霉素的酶 (的敏感性都有很大的差
2、别 。 青霉素的发现： 1928年秋天， 1928年的一天，弗莱明 于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉菌分泌液（弗莱明将这种分泌液命名为青霉素）可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发现了葡萄球菌的克星 青霉素 ( 。 青霉素的发现： 1939年， 1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩 恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，终于在 1940年研制成功最初的青霉
3、素制品。弗洛里负责对动物观察试验，在经过一系列的动物中间实验之后，证明青霉素对葡萄球菌、链球菌等细菌感染的疾病确实具有特殊疗效。 1941年，青霉素投入临床使用获得成功。 1943年实现了工业化生产。 1945年，他们两人和 生一起被授予科学界所能颁发的最高荣誉，获得了诺贝尔奖金。 得诺贝尔奖金后说：我的唯一成功是没有忽视观察。 青霉菌和其分泌的液体 图中央是青霉菌， 周围是致病细菌。 1881英国细菌学家 青霉素 弗洛里 (1898 1968) 澳大利亚裔英国病理学家 钱恩 (1906 1979) 德裔英国生物化学家 母核 666 B A 青霉素化学结构 一、天然青霉素 青霉素 ， 又 名
4、苄 青 霉 素 是从青霉菌培养液中提得 。 青霉素 可在室温中保持数年而仍保留抗菌活性 。 但溶于水后则极不稳定 ， 易被酸 、 碱 、 醇 、氧化剂 、 金属离子等分解破坏 ， 且不耐热 ， 在室温中放置 24h， 大部分降解失效 ， 故应在临用前配成水溶液 ， 并立即用完 . 【 药动学 】 口服易被胃酸破坏 ， 吸收少而不规则 ， 肌内注射吸收迅速而完全 ， 主要分布于细胞外液 ， 并能广泛分布于全身各处 ， 但在各部位 、 组织中的浓度有较大差别 。 【 药动学 】 青霉素 0%与血浆白蛋白结合 ， 肝 、胆 、 肾 、 肠道 、 精液 、 关节液及淋巴液中均有大量分布 ,青霉素脂溶性
5、低 ， 进入细胞内较少 。 房水与脑脊液中含量也较低 ，但脑膜炎症时较易进入 ， 一般可达相当于血浆 5%的浓度 ， 因此对于敏感菌株有显著效果 。 【 药动学 】 青霉素主要以原形迅速经肾排泄 ， 其中 10%经肾小球滤过排出 ， 90%经肾小管分泌排出 ，为 无尿患者可延长达 10h。 丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌 ， 从而阻碍青霉素及酸性代谢物等自肾排出 。 两药合用时能提高青霉素的血药浓度 ， 延长维持时间 。 【 药动学 】 为了延长青霉素的作用时间还可采用复合混悬剂如普鲁卡因青霉素 ()，苄星青霉素 (;长效西林 它们肌注后在注射部位缓慢溶解吸收 ， 前者一次肌注 40万 4h
6、， 后者一次肌注 120万 5天 ， 但二者血药浓度低 ， 只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染 。 【 抗菌谱及临床应用 】 青霉素主要作用于革兰氏阳性细菌 、 阴性球菌及螺旋体 。 大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素 青霉素 对阿米巴原虫 、 立克次体 、 真菌及病毒完全无效 。 青霉素为治疗溶血性链球菌感染 ， 敏感葡萄球菌感染 ， 草绿色链球菌感染 ， 肺炎球菌感染 ， 革兰氏阳性杆菌引起的白喉 、 破伤风 、 炭疽 、 气性坏疽 、 鼠咬热 、 螺旋体病如钩端螺旋体 ， 梅毒螺旋体 、 回归热螺旋体及放线菌病等的首选药 。 【 抗菌谱及临床应用 】 革兰氏阴性球菌中 ， 青霉素 但青霉素
7、 因此不宜用于流行性脑膜炎的预防 。 在已知流行株对磺胺类敏感时 ， 可采用 如为耐 越来越多的淋球菌对青霉素产生耐药 。 此外 ， 还可用于预防感染性心内膜炎的发生 。 在治疗白喉及破伤风时 ， 因青霉素对其所产生的外毒素无效 ， 应合用相应的抗毒素 。 G+杆菌 G+球菌 【 抗菌作用机制 】 青霉素与其他 其作用的靶分子是一系列存在于细菌细胞膜上的 青霉素结合蛋白 ( 12万的膜蛋白 ， 高分子量 万以上 )是球菌的主要 低分子量 (6万以下 )是杆菌的主要 青霉素作用点 【 抗菌作用机制 】 不同细菌 例如 ， 金黄色葡萄球菌有 4种 而大肠杆菌至少有 7种 内酰胺类作为 竞争性的与酶
8、活性位点共价结合 ， 从而抑制干扰细菌细胞壁的合成 ， 以达到杀灭细菌的作用 。 【 抗菌作用机制 】 细菌对 内酰胺类的敏感性主要是由于其 尽管结合是共价的 ， 但各种 大肠杆菌 BP b)包含有与肽多糖合成有关的转肽酶 ， 而其它的 【 抗菌作用机制 】 肽酶 ， 转肽酶的抑制导致球形细胞形成 ， 并迅速溶解 。然而其他的 或产生长线状细菌 ( 青霉素内酰胺环中的 酰胺键 可使转肽酶乙酰化而失活 ， 阻碍 细胞壁粘肽 合成 ， 使细菌细胞壁缺损的同时 ， 还使细菌 细胞壁自溶酶 活化 ， 从而导致菌体细胞裂解 。 【 抗菌作用机制 】 细菌细胞壁具保护和维持细菌正常形态的功能 。 主要成分
9、为 胞壁粘肽 ， 由两股改变氨基糖的线性多糖链 ( 过肽链交链而成 。 革兰氏阳性细菌细胞壁是 50100个分子厚 ， 而革兰氏阴性细菌仅 12个分子厚 。 其生物合成可分为三个阶段 :胞质内粘肽前体的形成 ;胞质膜上为乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺联结 ;最后阶段在细胞膜外 ， 通过转肽作用而完成交叉联接过程 。 【 抗菌作用机制 】 青霉素含有高活性 与连接 转肽酶与 形成乙酰化转肽酶 ， 使转肽作用不能进行 ， 交叉联结受阻 ， 致细胞壁缺损 ， 而失去保护屏障 。 由于菌体内渗透压高 ， 在等渗环境中水分不断渗入 ， 致细胞肿胀 、 变形 ， 在自溶酶影响下 ， 细菌破裂溶解而死亡 . 【
10、 抗菌作用机制 】 青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强 ， 而对己合成细胞壁 ， 处于静止期者作用弱 、 故称 繁殖期杀菌剂 。 哺乳动物和真菌 无 细胞壁结构 ， 故对人类毒性小 ， 对真菌感染无效 。 【 耐药性 】 可由于药物靶位 然 耐药 ;而且敏感株也可能通过发育和在不同菌株间的 产生可降低抗生素亲和力的高分子量 得 耐药 。 耐药的金萄菌 医生的噩梦 【 耐药性 】 耐药性也可由药物不能穿透到作用部位而引起 。如革兰氏阴性细菌细胞壁虽较薄 ， 但壁外面还在有一层称为外膜的 脂质双层膜 ， 可阻止大分子抗生素的穿入 。 革兰氏阴性细菌外膜上有一些蛋白质构成的微孔 (蛋白
11、)， 一些小分子和亲水性抗生素如氨苄西林 ， 阿莫西林及大部分头孢菌素均可进入这层外膜 。 不同菌种外膜上此种微孔的数量及大小不同 ， 也影响到 【 耐药性 】 细菌通过产生 水解失活 底物专一性强 )如青霉素酶 、头孢菌素酶及广谱 、 超广谱三类 。 广谱 、 超广谱类对底物选择性差 ， 可水解多种 革兰氏阳性细菌能产生大量 并分泌到细胞外 ， 其中大部分是青霉素酶 。 革兰氏阴性细菌合成的 存在于内 、 外膜之间的腔隙中 ， 多属广谱型 ， 对青霉素类 、 头孢菌素类均有水解作用 。 【 不良反应 】 青霉素对人体毒性极低 ， 肌注引起局部刺激疼痛 . 钾盐大量静注易致高钾血症 ， 普鲁卡因青霉素 头痛 . 最主要的为过敏反应 :常见药疹 、 荨麻疹 、 药热 、支气管哮喘 、 脉管炎 、 血清病样反应 、 甚至剥脱性皮炎及过敏性休克等 。 致惊厥 赫氏反应 ( 赫氏反应 用青霉素治疗 梅毒或钩端螺旋体 时，出现症状加剧的现象
