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1、第 34章 抗菌药物概论 to 建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室 我国一、二、三级医院住院病人的抗生素使用率分别为 90%、80%和 70%,小医院中几乎所有住院病人都使用抗生素。 全国抗生素费用占卫生总经费的 22%,占药费的43%。 讲 授 内 容 一 . 基本概念 二 . 抗菌机制 (重点 ） 三 . 细菌的耐药性 四 . 合理应用 机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系 in 1. 抗菌药物 （ 是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。 2. 化学治疗药物 （ 用于治疗病原微生物 （细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒） 寄生虫 以及 恶性肿瘤细胞 所致
2、疾病的药物，简称化疗药。 3. 抗生素 （ 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。 一 4. 抗菌谱 （ ： 药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及其它病原虫等也有抑制作用 。 5. 抗菌活性 （ ： 是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖 ,又能杀灭细菌的药物。 一 6. 抗菌活性评价指标 最低抑菌浓度 (能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 耐药 最低杀菌浓度 (能够杀灭 (培养基中细菌的最低浓度。 一
3、7. 化疗指数 （ 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。可用 安全指数(= 般情况下指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全。 8. 抗菌后效应 （ 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制效应。 一 8. 防突变浓度 （ 用大于 1010细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上没有细菌生长的平板中的最低药物浓度，是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度 ,即药物对 突变菌株 的 9. 突变选择窗 （ 细菌突变耐药株在 当药物浓度处于突变选择窗时，即使临床治疗成功率很高，也将选择出 耐药突变菌株 。（该理论为有效抑制细菌耐药即制定抗菌药物供应策略提
4、供了新的思路和参考依据。） 二 细菌结构 荚膜 保护层 增强致病力，抵抗吞噬。 细胞壁： 特殊保护层 鞭毛 ： 细胞运动器官 性菌毛和质粒： 是形成遗传耐药和变异的部分。 核糖体： 合成蛋白质 理想的抗病原微生物药物的特性 1. 高选择性：安全指数： . 不易产生耐药性 3. 具有优良的药动学特点：速效，强效 ,长效 4. 形状稳定 5. 使用方便，价格低廉 二 制细菌细胞壁的合成 响细菌膜的通透性 制蛋白质的合成 制核酸（ 合成 响叶酸代谢 (一）抑制细菌细胞壁的合成 (of of 细菌细胞壁的特点 ： 细菌细胞壁位于细胞浆膜之外 ， 人体细胞不具有 维持细菌细胞外形完整的坚韧结构 ， 细胞
5、壁的主要成分为 肽聚糖 又称粘肽 革兰阳性菌 细胞壁坚 厚 ， 多糖肽 含量大约 50% 菌体内渗透压高 革兰阴性菌 细胞壁比较 薄 ， 多糖肽仅占 1% 类脂质较多 ， 占 60%以上 。 菌体内渗透压低 。 革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同 。 在肽聚糖层具有 脂多糖 ， 外膜及脂蛋白等特殊成分 。 外膜在多糖肽层的外侧 ， 由磷脂 、 脂多糖及一组特异蛋白组成 ， 它是阴性菌对外界的保护屏障 G+ 菌 +菌细胞壁结构比较图 G+菌 肽聚糖的化学组成和一级结构 肽聚糖单层结构模式图 (引自 et 2002) 四肽链 （ 金葡菌） 条四肽链间通过五聚甘氨酸桥肽链而间接交联。 A. 革兰氏 阴 性
6、菌 B. 革兰氏 阳 性菌 1. 多烯类（两性霉素 B，制霉菌素） 选择性与真菌胞膜中的 麦角固醇 结合形成孔道。 2. 咪唑类（伊曲康唑）抑制真菌的细胞色素4 真菌细胞膜麦角固醇 合成受阻 。 3. 多粘菌素 (选择性地与细菌胞浆膜中的 磷脂 结合。 （二）影响细胞膜的通透性 (of （三）抑制蛋白质的合成 (of 细菌核糖体的 沉降系数 与人体细胞的核糖体的沉降系数不同 细菌： 70S， 可解离为 500人体： 80S， 可解离为 600 人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理 、 生化功能不同 抗菌药物能 选择性影响细菌蛋白质的合成 而不影响人体细胞的功能 抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌
7、蛋白质合成的 起始 、肽链延伸 及 合成终止 三阶段 氨基糖苷类 蛋白质合成全过程抑制药。 四环素类 30S 亚基抑制药。 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类 （三）抑制蛋白质的合成 (of （四）影响核酸代谢 (of NA 利福平特异性地抑制细菌 阻碍 喹诺酮类抑制 拓扑异构酶抑制细菌的 核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷 (更昔洛韦 （ 等 抑制病毒 使病毒复制受阻 ， 发挥抗病毒作用 。 (五 )影响叶酸代谢 () 细菌不能利用环境中的叶酸 ， 而必须利用 对氨苯甲酸 和 二氢蝶啶 在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸 ， 再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸 磺胺类 和 甲氧
8、苄啶 可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶 ， 影响细菌体内的叶酸代谢 ， 导致细菌生长繁殖不能进行 抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶 ， 抑制结核杆菌的生长繁殖 菌药物作用机制总结图示 三 本概念 耐药性 （ 指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象 . 耐药性的分类： 固有耐药性 ： 是由细菌 染色体基因 决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性 ： 大多由 质粒 介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 固有耐药性 获得耐药性 形成原因 理化因素诱发突变 细菌和抗菌药多次接触 介导物质 染色体遗传基
9、因 质粒 特性 对相类似的药物耐药 可以消失 不会消失改变 一般不代代相传 可代代相传 易传播 可转变为固有耐药性 举例 肠道 青霉素 金葡菌 细菌耐药性产生机制 水解酶： ：（ 由染色体和质粒介导） 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类 合成酶（ 钝化酶 ）：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子的 抗菌药物失效 抗菌药不易与细菌结合 （ 1）改变靶蛋白结构 如：利福平耐药菌 ,是由于 (亲和力低） （ 2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （ 3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白 3. 降低细胞膜的通透性 如：细菌对 环素的耐药。 4. 改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生 5. 主动外排 (用 抗菌药浓度下降 喹诺酮类 外排蛋白系统 大环内酯类等 泵出菌体外 （细菌细胞膜上） 主动外排系统示意图 药基因的转移方式 一 . 垂直传给子代 ， 药物受体 、代谢途径 、 膜通透性下降 。 对一种抗菌药产生耐药性的机会为 100 对两种抗菌药产生耐药性的机会为 100
