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1、第十七章 缓释 、 控释制剂 和迟释制剂 吴传斌 教授 中山大学药学院 内容 靶向制剂 新型缓控释制剂实例分析 第四节 靶向制剂 重大技术创新领域 抗肿瘤药物 抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的 年增速 15%以上， 2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破 238亿美元， 2010年将突破500亿美元。 目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。 靶向药物肿瘤治疗新手段 分子靶向 组织靶向 器官靶向 常规化疗 肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所
2、具有的特异性 (或相对特异的 )结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。 靶向药物制剂 的概念 靶向制剂又称靶向给药系统 (是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 利用人体生物学特性，如 口服制剂的结肠靶向 ) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境 (如： 和一些物理手段 (如：磁场 )，将药物传送到病变器官、组织或细胞。 靶向制剂的应用 药剂学方面稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的吸收小或生物不稳
3、定性（酶、 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数 (中毒剂量和治疗剂量之比 )低和解剖屏障或细胞屏障等。 按药物所到达的靶部位分类： 可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂 可以到达特定靶细胞的靶向制剂 可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂 通常的分类方法： 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂 靶向制剂的分类 被动靶向制剂（ 为自然靶向 ,进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向 . 常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料 . 一般小于 100200小于 7 中的巨噬细胞摄取；大于 7 以机械滤过方式截留
4、，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 被动靶向制剂 脂质体 脂质体：是一种定向药物载体。将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。也称类脂小球或液晶微囊。双分子层厚度为 4研究方向：模拟膜的研究；制剂的可控制释放和在体内靶向给药；在体外培养中将基因和其它物质向细胞内传递 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核 治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核 时可明显降低药物的毒性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。 脂质体 组 成 和 结 构 脂质体由
5、磷脂为膜材及附加剂组成。磷脂为两性物质，含有亲水的磷酸基和季铵盐基，疏水的烃基（两个）。适当的条件下可形成双分子层 和胶束的区别：胶束是单分子层 形 成 以磷脂和胆固醇为膜材： 磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成 靶向性 : 被巨噬细胞吞噬 缓释性：将药物包封于脂质体内，可以减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，延长药物的作用时间 细胞亲和性与组织相容性：脂质体是类似生物膜结构的泡囊，对正常组织和细胞无损害和抑制作用 脂质体的特点 降低药物毒性：改变体内分布，减少在心脏、肾脏和其他正常组织中的药物浓度 提高药物的稳定性：药物可受脂质体双层膜的保护
6、而提高体内稳定性和口服吸收的效果 脂质体的特点 薄膜分散法： 将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶解于氯仿中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使其在瓶内壁形成薄膜；将水溶性药物溶解于磷酸缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，既得 脂质体的制备 逆相蒸发法： 将磷脂溶于有机溶剂中，加入待包封的药物的水溶液（水溶液：有机溶剂 =1： 36），进行短时超声，形成稳定的 W/后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使壁上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，得到水性混悬液，通过凝胶色谱法或者超速离心法，除去未包入的药物，即得 脂质体的制备 复乳法： 将少量水相与较多量的磷脂油相进行乳化 （ 第一次 ） ，
7、 形成 W/减压除去部分溶剂 ， 然后加入大量的水相进行乳化 （ 第二次 ） ， 形成 W/减压蒸发除去有机溶剂 ， 得脂质体 。 包封率为 20% 脂质体的制备 熔融法 注入法 冷冻干燥法 表面活性剂处理法 离心法 超声分散法 脂质体 其他制备方法 作 用 机 制 脂质体属于胶体系统，与细胞膜组成相似，可在细胞水平上作用。有以下几种： 吸附：与细胞吸附 脂交换：脂质体的类脂与细胞膜上类脂发生交换 内吞：主要作用机制。被巨噬细胞作为异物吞噬 融合：脂质体膜材与细胞膜的构成相似而融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物 药物制成微球或微囊后主要特点是缓释、长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解
8、材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 小于 7 中的巨噬细胞摄取，大于 710 巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 微球或微囊中药物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解。 微球与微囊 微球的特性 靶向性：主要是被动靶向作用 缓释性： 微球的制备 明胶微球和白蛋白微球：乳化 聚酯类微球：液中干燥法 微球与微囊 乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 药物的淋巴转运 经血液循环向淋巴转运 经消化道向淋巴转运 经组织向淋巴转运 乳剂 乳剂 乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜、通过载体使亲水性药物变为疏
9、水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。 影响乳剂靶向性与释药特性的因素 乳滴粒径和表面性质 油相的影响 乳化剂的用量和种类 乳剂的类型 纳米粒 包括纳米球和纳米囊（ 10000 制备方法 聚合法 , 天然高分子法 , 液中干燥法等 体内分布与消除 纳米粒静脉注射后，一般被单核 要分布于肝 (60%90%)、脾(2%10%)、肺 (3%10%)，少量进入骨髓。 有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。 微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，避免单核 改变载药微粒在体内的自然分布 , 将药物定向地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效。 包括 修饰的药物载体 和 前
10、体药物与药物大分子复合物 两大类。 主动靶向制剂 修饰方法： 表面修饰 连接特定的配体 连接单克隆抗体 修饰的药物载体 修饰的药物载体 （ 1）长循环脂质体： 延长在体内血液循环系统的时间（如 （ 2）免疫脂质体： 连接特定的抗体或抗原 （ 3）糖基修饰的脂质体： 脂质体表面结合糖基，可改变脂质体在体内的分布 （ 1）聚乙二醇修饰的纳米粒 （ 2）免疫纳米粒 修饰的药物载体 前体药物和药物大分子复合物 前体药物（ 活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 前体药物分为抗癌药前体药物，脑部靶向前体药物，结肠靶向前体药物 前提药物在特定的靶
11、部位再生为母体药物的基本条件： 使前体药物转化的化学反应或酶反应均应仅在靶部位才存在或表现出活性 前体药物能同药物的受体充分接近 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物 产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用 前体药物和药物大分子复合物 药物大分子复合物是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。 药物的大分子复合物借助 瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的 合物降解，药物释放，发挥作用。 药物大分子复合物 用物理方法或化学方法使靶向制剂在特 定部位发挥药效 .
12、 磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂（动脉栓塞） 热敏感靶向制剂 热敏感脂质体 热敏免疫脂质体 物理化学靶向制剂 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。 磁性靶向制剂 磁性物质 高分子层 功能配基 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。 栓塞靶向
13、制剂 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。 热敏靶向制剂 热敏脂质体 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂 。在相变温度时 ， 脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态 ， 从而大大增加脂质体膜的通透性 ， 加速药物的释放 。 热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。 热敏靶向制剂 肿瘤间质液的 设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 新型缓控释制剂 （设计与实例分析） 药物传递系统的全球销售额 (亿美圆 )
