第四节α2激动剂

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1、第四节 -肾上腺素受体激动剂（ Alpha-Adrenergic Agonists）一、盐酸可乐定 （ clonidine Hydrochloride）可乐定是中枢 2-去甲肾上腺素受体激动剂，可以优先激动下丘脑及延脑的中枢突触前 2 受体，抑制大脑的内源性去甲肾上腺素释放。减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。近年来的一些研究认为脑内去甲肾上腺素系统在注意缺陷多动障碍的病理机制中具有重要作用。（一）药代动力学本品口服后 70% 80%吸收，并很快分布到各器官，组织内药物浓度比血浆中高，能通过血脑屏障蓄积于脑组织。蛋白结合率为 20% 40%。口服本品后半小时到 1 小时发挥作用

2、， 3 5 小时血药浓度达峰值， 一般为 1.35ng/ml， 作用持续时间 6 8 小时。 消除半衰期为 12.7(6 23)小时， 肾功能不全时延长。 在肝脏代谢，约 50%吸收的剂量经肝内转化。 40% 60%以原形于 24 小时内经肾排泄， 20%经肝肠循环由胆汁排出。（二） 禁忌症对可乐定过敏者禁用。有心血管疾病者是相对禁忌症，使用时需要进行密切监测。不能用于有抑郁症状或抑郁症病史、抑郁症家族史或双向情感障碍家族史的儿童少年。（三）药物相互作用1与乙醇、巴比妥类或镇静药等中枢神经抑制药合用，可加强中枢抑制作用。2与其他降压药合用可加强降压作用。3与 受体阻滞剂合用后停药，可增加可乐定

3、的撤药综合征危象，故宜先停用 受体阻滞剂，再停可乐定。4与三环类抗抑郁药合用，减弱可乐定的降压作用。可乐定须加量。5与非甾体类抗炎药合用，减弱可乐定的降压作用。可乐定与哌甲酯合用1995 年美国媒体报道了 3 名儿童服用哌甲酯与可乐定后死亡，但美国食品药品管理局并未将此事通知临床医师， Popper认为这两者间的关系非常不能确定。之后有许多报道，均认为没有令人信服的证据说明两者间的关系。 Popper (1995)和 Swanson(1995)都认为可乐定与哌甲酯联合用于治疗 ADHD 是安全的，但还缺乏系统的研究。因此临床医师在使用前需要谨慎的评估用药风险。（四）不良反应1. 可乐定对心电图

4、的影响有许多研究报告了可乐定对儿童少年心电图的影响，结果认为，开始可乐定治疗前应该做心电图检查，大约 14儿童少年行为障碍患者有心电图异常。可乐定一般不会出现有临床意义的心脏副作用。但是要注意特例情况。在治疗过程中要对心电图进行监测。其它心血管副作用如血压过低等通常没有临床意义。2. 可乐定还可能加重或诱发抑郁症状。临床医师须监测可能由药物引起的继发性抑郁。3. 其它不良反应大多轻微，并随用药过程而减轻。可乐定在儿童中使用的常见副作用是镇静。其它常见副作用有：口干 (与剂量有关 )，昏睡，头晕，精神抑郁，便秘和镇静，性功能降低和夜尿多，瘙痒，恶心、呕吐，失眠，荨麻疹、血管神经性水肿和风疹，疲劳

5、，直立性症状，紧张和焦躁，脱发，皮疹，厌食和全身不适，体重增加，头痛，乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常。（五）盐酸可乐定在儿童少年中使用指南开始治疗时在临睡前用药， 可以改善睡眠。 开始用药的 46 周镇静作用较强，之后逐渐耐受。由于其半衰期较短，每天需要用药 34 次。用药次数较少可能出现疗效下降或撤药反应。以下是推荐的用药指南：筛查： 心血管疾病是可乐定治疗儿童行为问题的禁忌症。 窦房结和房室结疾病以及肾脏疾病是相对禁忌症。脉搏和血压：测量基线脉搏和血压，在药物加量过程中，每周进行监测。维持治疗期每 4 6 周复查。出现与治疗相关的症状时要进行全面评估。心电图： 窦性心动过缓， 心房心室损

6、害， 心脏传导阻滞和 QRS 间期大于 120毫秒要排除心脏科问题。可乐定足量时的心电图要与基线心电图进行比较，监测心电图变化。剂量滴定： 可乐定需要逐渐剂量滴定， 加量速度不要超过每 3天 0.05mg。可乐定突然停药时会出现高血压、紧张、激惹等撤药反应，应该逐渐减量，在 24天内减完，可以避免撤药反应。（六）可乐定在儿童少年精神科的使用适应症2008年中国食品药品监督管理局批准可乐定透皮贴片用于治疗儿童少年发声与多种运动联合抽动障碍。贴剂有 1mg、 2 mg和 3mg三种剂型。起始剂量 1mg/片周，按体重逐渐增加剂量，最大剂量不超过 2mg/片 3片。可乐定片剂有0.1mg， 0.2

7、mg ， 0.3mg三种剂型。相关报告可乐定治疗抽动障碍从 70年代开始，国外学者开始在精神科领域应用可乐定治疗抽动障碍。从大量开放研究、回顾性调查及少数对照研究得到的资料分析， 2肾上腺素能激动剂可以改善儿童及青少年的抽动和 ADHD症状。治疗抽动秽语综合征的有效率约 50，服药后 4 6周行为症状得到最大改善，极少数没有疗效。可乐定被认为是儿童少年抽动障碍常规治疗无效或不能耐受时的可选择药物。Cohen et al（ 1980）描述了可乐定治疗的五个阶段反应：第 1阶段：几小时或几天，病人感觉较镇静，愤怒减少，可以更好地控制情绪；第 2阶段：大约服药后 34周， （通常达到治疗剂量 34u

8、g/kg/d， 0.15mg/d）强迫行为减少，可以更好的控制行为，运动和发生抽动减少；第 3阶段：大概在第三个月，症状处于稳定期；第 4阶段：开始服药 5个月或更长时间，剂量增加至 46ug/kg/d， （ 0.30mg/d）需要继续用药，维持临床症状的改善；第 5阶段：可能出现可乐定耐受，需要增加药物剂量。Bruun（ 1983）提出可乐定治疗 Tourette s综合症的处方指南：起始剂量：儿童可乐定口服 0.025mg/d, 每日 2次；少年 0.05mg/d，每日 2次。药物滴定速度不要超过 0.05mg/周；药物缓慢加量可以减少副作用的发生。常用剂量0.250.45mg/d。因病情

9、需要，剂量可以超过 0.5mg/d，但副作用发生较高（打瞌睡，疲倦，眩晕，头痛，失眠和激惹） 。即使剂量很低也可能出现瞌睡，建议等瞌睡缓解后再继续加量。 有些病人在服药 45小时后， 疗效下降，因此每日需服药 34次。杜亚松等报告了可乐定透皮贴剂治疗抽动障碍的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验（ 2006年）研究，该项共入组 437例抽动障碍患儿，其中试验组 326例， 对照组 111例； 年龄范围 618岁； 有 6例患儿脱落， 脱落率为 1.37%；每例治疗 4周。 剂量根据体重分为三组： 20mg60公斤， 2.0mg 片周。疗效评估使用耶鲁整体抽动严重度量表和临床总体印象量表。

10、试验结果显示：可乐定贴剂组和安慰剂组的有效率分别是 68.31和 46.85， 两组相比差异有显著性（ 2=16.0467, P440ms)，左室肥大而中断治疗。哌甲酯组一例（利他林 20mg/d）因反复心动过速和心悸在治疗最后一周脱落（该例 ECG和生命体征检查均正常） 。四组完成治疗的比例：安慰剂 (30%)，哌甲酯 (59%)，可乐定 (84%)，可乐定合并哌甲酯组 (75%)。可乐定组明显高于非可乐定组 (79.4%对比 44.1%, p .0001)。有 8例因中到重度不良事件中断治疗，其中可乐定合并哌甲酯组 5例，可乐定组 2例，哌甲酯组 1例。研究结果认为可乐定单独或与哌甲酯联合

11、用于治疗儿童少年 ADHD 具有较好的安全性和耐受性，但患儿必须没有心血管问题、心血管问题家族史和其它心理问题。需要常规监测脉搏、血压和心血管症状。因可乐定引起的镇静大多会逐渐缓解。如果出现不能耐受的副作用，应将可乐定逐渐减量，注意观察。不要突然停药。对上述病例的另外一项研究结果由 Palumbo(2009)报告，儿童少年 ADHD 患儿经过哌甲酯和可乐定治疗后，对生活质量的影响。该项研究使用日常矛盾对家庭影响量表（ Daily Hassles Scale and the Impact on Family ScaleDHSIFS）评估ADHD 患儿治疗前后的生活治疗，用 ADHD 评估量表（

12、ADHD-RS ）评估疗效。治疗后 16周与基线相比较，治疗组 0.42 (17.7%)，安慰剂组 0.07 (2.9%)，两组相比较有明显差异 (p=0.016),与安慰剂组相比较，治疗组 0.45 (22.3%) DHSIFS量表分略低于安慰剂组 0.03 (1.4%) ( p=0.029)。 ADHD-RS 总分治疗组 0.64 (35.3%)较安慰剂组有明显改善 0.17 (9.5%) ( p=0.017)。该项研究结果认为，可乐定与兴奋剂对 ADHD 的治疗在改善 ADHD 症状的同时， 可以改善 ADHD 儿童及其家庭的生活质量。二、盐酸胍法辛（ Guanfacine Hydroc

13、hloride）胍法辛为中枢性 2肾上腺素受体激动剂。其作用与可乐定相似，但较可乐定弱。作为降压药可以用于 12 岁以上的少年。 2009 年美国食品药品监督管理局批准胍法辛缓释片（商品名： Intuniv ）用于治疗 617 岁儿童少年注意缺陷多动障碍。该批文认为已经有 2项临床对照研究认为该药物治疗儿童少年 ADHD 是有效的，但对 6岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。临床试验中与药物相关的不良事件包括低血压、心动过缓和镇静。瞌睡和镇静在胍法辛治疗组发生率为 38% ，安慰剂组发生率为 12% 。胍法辛缓释片采用缓释配方，每日只需服用一次。（一）胍法辛药代动力学服药后血浆达峰时间约 14

14、 小时（平均 2.6 小时）半衰期约 17 小时，年龄越小，代谢速度越快。服药 4天后达到血浆稳态浓度。作为降压药物使用时出现心率减慢，心输出量一般不减少。对肾小球率过滤无明显影响。口服吸收迅速、完全。蛋白结合率低，胍法辛及其代谢产物主要通过肾脏排泄。（二）禁忌症和不良反应对胍法辛过敏是使用禁忌症。不良反应与可乐定相似，一般较轻，且在用药过程中减轻或消失。主要有口干、眩晕、乏力、便秘或腹泻、头痛、失眠、阳痿、心动徐缓、心悸、恶心、呕吐、抑郁、视觉模糊等。突然停药可发生撤药症状 ( 多发生于停药后 2 7日内 ) ，表现为血浆及尿中儿茶酚胺增加，出现紧张或焦虑以及血压反跳至治疗前水平以上。（三）

15、与其他药物相互作用酒精、巴比妥和其他作用于中枢神经系统的药物与胍法辛合用可以增加抑制作用。 与具肝酶诱导作用的药物合用可能使本品消除半减期缩短及血药浓度下降。（四）相关报告胍法辛治疗 ADHD Boellner et al(2007) 报告了胍法辛缓释剂 （ Guanfacine extended release GXR)治疗儿童少年的药代动力学研究结果。这是一项开放性、剂量逐渐增加的、临床、期研究。这项研究主要目的是评估儿童少年注意缺陷多动患儿口服不同剂量胍法辛缓释剂后的药代动力学变化。次要目的是评价胍法辛缓释剂在不同年龄段的药代动力学变化以及胍法辛血浆浓度与生命体征和心电图之间的关系。该项

16、研究共入组了 14名儿童（年龄 6 12岁）和14名少年（年龄 13 17岁），按照 DSM-诊断为 ADHD 。研究结果显示胍法辛缓释剂呈线性药代动力学。儿童组服用 2mg胍法辛后显示血浆达峰时间 (Tmax) 4.98 (2.93 8.43hrs) ，最高血浆浓度（ Cmax), 2.6 1.03ng/ml ，半衰期 14.4 2.39(hrs) ，少年组 Tmax 4.96 (3.97 6.00 hrs) ， Cmax 1.7 0.43 (ng/ml) ，半衰期 17.9 5.77(hrs) 。常见不良事件是镇静、失眠、头痛、视力模糊和情绪改变，大多数是轻到中度。重度不良事件多发生在服用 4mg药物时。血压、脉搏、 ECG均在正常范围。研究结果认为胍法辛的药代动力学呈线性，血浆浓度以及与血浆浓度相关的数值儿童组高于少年组，这些差异可能与体重有关，没有发现严重不良事件。Blederman et