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1、1II类主要组织相容性复合物转录激活子（ MHC2TA）-168AG 多态性与冠心病的相关性研究作者：段成城 徐力辛 张怀勤 陶志华 杨炜宇 【摘要 】 目的 研究 II 类主要组织相容性复合物转录激活子（MHC2TA）-168AG 多态性在中国汉族人群中的分布及与冠心病的相关性。方法 采用错配聚合酶链反应限制性片段长度多态性技术（mpPCR-RFLP）,对汉族 185 例冠心病患者及 149 名正常人群 MHC2TA 基因-168AG 位点进行研究。结果 冠心病组与对照组均检出-168AA、-168AG 和- 168GG 基因型，MHC2TA -168A等位基因频率分别为 0.724 和 0
2、.802 , MHC2TA -168G 等位基因频率分别为 0.276 和 0. 198, 冠心病组 MHC2TA -168G 基因型频率(0.276) 明显高于对照组(0.198。OR:1.542 , 95 % CI：1.0702.221；P0.05。结论 MHC2TA-168AG 多态性与冠心病有关,G 等位基因可能是汉族人群冠心病的遗传危险因素。 【关键词】 冠状动脉粥样硬化性心脏病 II 类主要组织相容性复合物转录激活子 基因多态性2【Abstract】 Objective To investigate the correlation between Major Histocompab
3、ility Complex Class II Transactivator（MHC2TA ）-168AG polymorphism and CHD in Han Chinese population. Methods Using the methods of misparing polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (mpPCR-RFLP) , followed by DNA sequencing identification，185 CHD patients and 149 controls we
4、re analyzed for the polymorphism , genotype and allele distribution of MHC2TA-168AG . Results Genetypes of -168AA、-168AG and - 168Gg were found both in patients of CHD and those in normal control .The MHC2TA -168A allele frequency in CHD patients and normal control was 0.724 and 0.802 respectively ,
5、that in CHD group was much higher than that in control group(OR:1.542 , 95 % CI：1.0702.221；P0.05) . Conclusions MHC2TA-168AG polymorphism is associated with CHD risk of Han Chinese population , the G allele may serve as a genetic risk factor of coronary heart disease.【Key words】 Coronary Heart Disea
6、se Major Histocompability Complex Class II Transactivator(MHC2TA) 3Gene Polymorphism 冠心病(coronary heart disease , CHD) 是指由冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞, 导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，是一种复杂的多因素致病的疾病，除了高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖等传统的危险因素外，遗传因素在其发生发展中的作用已越来越受到重视。近年研究发现，炎症在冠状动脉粥样硬化板块的发生、发展和斑板块的破裂过程中起重要作用，动脉粥样硬化已被认为是一种慢性炎症的过程1 。II 类主要组织相容
7、性复合物（MHC2TA）-168AG 多态性(rs3087456)与 MHC2TA 基因的表达相关，并调控 MHCII 分子的表达，从而参与炎症的调节过程。MHC2TA-168AG 多态性与心肌梗塞、类风湿性关节炎、多发性硬化相关3 ， 但其与冠心病发病是否有相关性,目前尚未见报道。本研究的主要目的是检测中国汉族人群中 MHC2TA-168AG 多态性是否与冠心病的危险性相关。1 对象与方法1.1 对象病例组为 2005 年 12 月至 2006 年 12 月本院住院的冠心病患者 185 例( 其中 119 例为心肌梗塞患者) ,心肌梗塞的诊断符合4WHO1999 年标准,非心肌梗塞冠心病患者
8、均经冠状动脉造影,1 支以上冠状动脉主干狭窄50 %；对照组 149 名(其中 35 例经冠状动脉造影排除冠心病的同期住院患者,其余为同期体检的健康人)。两组基本情况见表 1。表 1 两组一般性临床资料比较（略）注：与对照组比较, P0.05,差异无显著性；对照组 2=2.66,P0.05，差异无显著性。CHD 组和对照组中多态位点不同基因型个体数的观察值和期望值差异无显著性，这表明等位基因频率分布符合 Hardy-Weinberg 平衡,具有群体代表性。 MHC2TA-168AG 的分布差异有显著性，经 检验，G 等位基因患冠心病的风险是 A 等位的1.54 倍。表 2 两组 MHC2TA-
9、168AG 基因多态性分布特点（略）2.2 多因素 Logistic 回归分析 见表 3。除性别、年龄外，6高血压等 6 项均为冠心病独立危险因素。表 3 多因素 Logistic 回归分析结果（略）3 讨论本研究结果显示，在中国人群中 MHC2TA 基因-168AG 位点多态性与冠心病有关,G 等位基因可能是汉族人群冠心病的遗传危险因素，而 A 等位基因可能具有保护作用。MHC2TA 最初是在 MHCII 类分子遗传缺陷疾病（裸淋巴细胞综合症）中克隆一个无意义突变基因时被发现的，人类的 MHC 基因定位于 16p13 染色体上，约 43kb，它参与抗原呈递蛋白表达和加工处理。MHC2TA 基
10、因编码一种具有一个核酸转录激活区，4 个富含亮氨酸重复区和一个 GTP 结合区的鹰架蛋白。该蛋白与 GTP 结合后转运至细胞核内，其自身并不与 DNA 结合而是聚集在 MHC启动子上，参与几个转录调节因子的转录调节过程并起平台和陪伴分子的作用。MHC2TA 基因是 MHC II 基因表达的主要调控因子，正向调节 MHCII 基因转录的作用，在 MHCII 转录表达中起中枢作用，研究已经证明许多炎症和非炎症起始的疾病增加了 MHCI 和MHCII 类分子的表达，尤其是 MHCII 基因影响了许多具有复杂病因学的慢性炎症性疾病，因此 MHC2TA 也被认为是许多具有炎症成分疾病的一个重要的候补基因
11、 。国外的研究资料7均提示，MHC2TA 基因在冠心病动脉粥样硬化的发生和发展中可能7起重要作用。MHC2TA-168AG 是人类 MHC2TA 基因型启动子的一个功能多态性，在转录水平上调节 MHC 分子的表达从而参与机体的炎症反应和免疫调节8 。MHC2TA-168AG 多态性与类风湿性关节炎、多发性硬化和心梗这三类具有炎症成分的疾病显著相关，G 等位基因显著增加了心梗和类风湿性关节炎的易感性， 。Yoessef 等11研究证明他汀类降脂药通过降低 MHC2TA 的 mRNA 的水平改善自身免疫性疾病，因此，有人提出心血管疾病和自身免疫性疾病之间存在某种联系 。虽然大量的研究已经证明 MH
12、C2TA 基因 III 型启动子基因多态性在 MHCII 分子表达和参与动脉粥样硬化炎症过程中起重要调节作用，但其 G 等位基因在致动脉粥样硬化的机制目前尚不明确。根据此前的研究，作者假设其可能的机制是： MHC2TA-168AG 变异影响了在炎症刺激下 MHC2TA 的转录，减弱了 MHC2TA 基因调节 T 淋巴细胞表面 MHC 分子的表达量和细胞分布的作用，降低了CD4+T 细胞的抗动脉粥样硬化的作用；同时 MHC2TA 对 MMPs的抑制作用降低了，而粥样斑块中 MMP1 和 MMP9 的高表达加快了动脉粥样硬化进程、加剧了粥样硬化斑块不稳定性；此外还可能通过调节其他的炎症介质如 IL
13、-1、影响他汀类降脂药的抗炎作用参与动脉粥样硬化的发生和发展。8本研究首次报道了中国汉族人 MHC2TA 基因多态性与冠心病危险性相关，其中 G 等位基因可能是冠心病的一个危险因素。这有助于阐明冠心病的分子机制和发现新的预测评估冠心病危险的基因标志，对冠心病的高危人群的筛查、疾病的预防和治疗以及进一步探求心血管疾病与炎症免疫性疾病间的关系有一定意义。但由于采用病例对照研究方法，且对象数量有限，尚须更大样本的对照实验和前瞻性实验，以进一步证实 MHC2TA-168A-G 多态性中 G 等位基因是否可作为我国汉族人冠心病发病的遗传学标志。【参考文献】1 Hansson GK. Inflammation atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med , 2005,352：1685 1695. 2 Swanberg M, Lidman O, Padyukov L, et al. MHC2TA is associated with differential MHC molecule expression and susceptibility to rheumatoid arth
