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1、11 型糖尿病自身免疫损害机制研究进展【摘要】 型糖尿病（type1diabetes，T1DM）是一种自身免疫性疾病（Autoimmune disease） ，由于某些遗传因素与环境因素的共同作用，引发了胰岛 细胞为主体的慢性自身免疫损害反应， 细胞可被细胞毒性 T 细胞、细胞因子或 NO 损伤，导致一种缓慢发生的、累积性加重的胰岛 细胞毒效应，最终引起糖尿病发作。 【关键词】 1 型糖尿病;自身免疫性疾病;综述1 引起 T1DM 自身免疫性胰岛损害的细胞免疫作用近年的研究表明，T1DM 患者的胰岛细胞周围有 CD4+ 和CD8+ T 细胞以及自然杀伤细胞等单个核细胞的浸润，这也是自身免疫性疾
2、病的一个特征。T 淋巴细胞是其中一个最主要的群体，且参与自身免疫过程1 。Kanagawa 等2 指出 NOD 鼠中自身反应性 T 细胞若要避免胸腺的阴性选择，则必须有转基因和内源性两种 TCR 的表达。最近 Chaturedi3 发现 I-Abetag7 肽反应性 T 细胞与 T1DM 相关。Kagi 等4 报道两种致糖尿病自身免疫损害机制是通过两个细胞群体表现的。CD8+ T 细胞通过穿孔素依赖的细胞毒性溶解 细胞，而 CD4 + T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞通过 TNFR1 依赖的 细胞毒性起作用。有报道认为 CD4 + 2T 细胞在 T1DM 发病中起了较大作用。如 Grser 等5
3、 报道CD4+ T 细胞辅助功能缺失情况下，处于激活状态的 AI4 克隆型可促进 T1DM 形成。根据产生细胞因子的不同，CD4 辅助性细胞可分为 Th1 和 Th2 亚群。已发现 Th1 和 Th2 细胞是相互拮抗的，可导致 Th1 或 Th2 主导的免疫反应 6 。Th1 细胞可合成几种化学激活因子，其中包括淋巴趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和巨噬细胞炎性蛋白-1。其中一些如 RANTES、MCP-3、MCP5 和细胞因子反应基因 -2（CRG-2）.IFN 诱导蛋白-10（IP-10）都与 Th1 细胞有关，而不是 Th2 细胞7 。近年有报道在慢性炎性自身免疫性疾病（如
4、T1DM）中，Th1 细胞有致病性，而 Th2 细胞有保护性。但也有报道在某些情况下 Th2 致病，尚未得到进一步证实5 。2 参与 T1DM 胰岛损害过程的细胞因子细胞因子（Cytokine，CK）可由 T 细胞和活化的巨噬细胞释放。对 NOD 小鼠和 BB 大鼠的研究已证实 细胞损伤性胰腺炎与细胞因子（IL-1、TNF- 和 IFN-）和 1 型细胞因子（ IFN-、TNF- 、IL-2 和 IL-12）的表达增多有关，而非损伤性（良性）胰腺炎与 2 型细胞因子（ IL-4 和 IL-10）和 3 型细胞因子（TGF-）的表达增多有关8 。3TNF- 基因定位于 HLA 区域，且与 T1D
5、M 相关。Obayashi 等9 对年幼发病患者和成年发病患者的观察表明，TNF- 的多态性与 T1DM 发病年龄相关，并影响 细胞的炎性反应过程。Bopogamage 等10 对感染柯萨奇 B4 和 A7 病毒的小鼠研究显示有两个与 TNF- 相关的血清葡萄糖高峰，这表明TNF- 对 细胞有损害作用。Ablamunits 等 17 研究证实了非肥胖糖尿病（NOD）鼠中 T 细胞产生 IFN- 增多可促进糖尿病的形成。雄性 NOD 鼠与雌性相比在胰岛损伤中可产生较多的 IL-4 和较少的 IFN-，这与它们的低发病率相关12 。Reddy S13 等应用免疫组织化学的方法来研究环磷酰氨（Cy）
6、加速糖尿病形成的雌性 NOD 鼠胰腺在不同时间点（0，4，7，11d 和糖尿病发作时）的 IFN- 和 IL-4的表达情况。结果在环磷酰氨致糖尿病过程中，不论是胰岛炎还是糖尿病发作前后，特异性免疫细胞中的 IL-4 和 IFN- 表达都增多。3 T1DM 发病过程中自身免疫损害与氧化侵袭的关系在 T1DM 中，胰岛浸润性巨噬细胞产生 IL-1，IL-1 可使 细胞中 NO、神经酰胺、前列腺素、热休克蛋白合成增多，并激活蛋白酶，对 细胞的能量合成、胰岛素基因的表达和 cAMP 的合成有抑制作用，并通过 NO 抑制胰岛素刺激分泌偶联的不同部位414 。已证实一氧化氮（ NO）对 细胞的损害起作用，
7、NO 的三种来源是 SNAP、NOR3 和 NOC7，由细胞因子诱导性的 NO 异构合成酶（iNOS）作用产生。NO 抑制 细胞功能、损害 细胞的机制部分是由于定位于 细胞线粒体的酶被激活，这种酶含硫离子中心或基因。胰腺内部 IL-1 的释放也通过过量的 NO 来抑制 细胞功能。而且 IL-1 同时诱导 iNOS 和 COX-2（细胞因子诱导性环氧异构合成酶）的表达。COX-2 使前列腺素和血栓烷产生过量，甚至iNOS 产生的 NO 可直接刺激活化 COX 的异构体，更增高了致炎因子的产量15 。 Nakata 等16 发现 SNAP 可使细胞内 Ca 2+ 聚集增多而引起凋亡。SNAP 诱导
8、的凋亡可被一种 Ca 2+ 螯合剂 BAPTA-AM 所阻断，也可被 Ca 2+ 激活中性蛋白酶的抑制剂所阻断。由此说明过量的 NO 可致凋亡，细胞内 Ca 2+ 增多和继之Ca 2+ 激活中性蛋白酶的激活是重要机制。近年有报道活性氧（ROS ）对 细胞的坏死和 1 型糖尿病的恶化起了至关重要的作用，有证据表明抗氧化防御系统的增强可减低动物模型或人的 T1DM 易感性，这说明胰腺特异性 ROS 产物在细胞自身免疫或炎性反应中起重要作用，细胞因子胰岛 细胞毒效应是由自由基介导的。而这是通过活化转录因子 NFkappaB 完成的。各种致糖尿病因子都可能导致 ROS 生成增多，然后激活对氧化还原酶敏
9、感的 NFkappaB，这可能是细胞因子和趋化性抗原表达的最初始反应。ROS 的级联放大效应导致了 细胞的凋亡或坏死 17 。由此，抗氧化剂的应用可抑制 NFkap-paB 的活化，这对治疗有重要意义18 。5总之，细胞毒性 T 细胞及其产生的细胞因子，在 ROS 中介下，导致胰岛 细胞自身免疫损害引发糖尿病，深入研究胰岛 细胞自身免疫损害的机理，将为有效防治糖尿病提供细胞分子水平作用靶点。【参考文献】1Iwahashi H，Itoh N，Yamagata K.Molecular mechanisms of pan-creatic beta-cell destruction in autoim
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