血管内皮生长因子与肿瘤

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1、药 (质 子 泵 抑 制 剂 或 H2受 体 拮 抗 剂 ) 加 2种 抗 生 素 (新大 环 内 酯 类 、 羟 氨 苄 青 霉 素 、 硝 基 咪 唑 类 、 呋 喃 唑 酮 )。适 应 症 为 消 化 性 溃 疡 、 慢 性 活 动 性 胃 炎 、 M AL T 淋 巴瘤 、 胃 癌 高 发 区 慢 性 萎 缩 性 胃 炎 、 儿 童 HP 感 染 者 。 停药 1个 月 以 上 复 查 阴 性 者 为 根 除 。6 HP 疫 苗 的 研 制我 国 学 者 最 先 证 明 HP 可 通 过 免 疫 预 防 , 其 免 疫保 护 作 用 主 要 来 自 粘 膜 免 疫 系 统 。 当 前

2、疫 苗 研 制 工 作正 在 世 界 范 围 进 行 , 最 近 法 国 和 美 国 联 合 研 制 了 一 种安 全 、 有 免 疫 性 的 HP 疫 苗 , 国 内 亦 有 多 家 单 位 正 在 研制 , 但 均 处 于 动 物 试 验 阶 段 9 。综 上 所 述 , 自 发 现 HP15年 来 , 对 其 研 究 工 作 取 得了 可 喜 的 成 果 。 今 天 的 研 究 方 向 是 , HP 菌 株 的 生 物 分型 与 毒 力 鉴 定 、 HP 致 病 和 致 癌 机 制 的 基 础 研 究 、 准 确性 高 和 创 伤 性 小 的 诊 断 方 法 、 价 廉 高 效 的 根

3、除 方 案 以及 HP 疫 苗 的 研 制 与 应 用 等 。7 参 考 文 献11汪 志 鸿 1幽 门 螺 杆 菌 相 关 疾 病 的 研 究 进 展 1中 华 医 院 管 理 杂志 1997; 13 (12) : 760121D ixon M F, et al. Classif ication and grading of gastr itis: Theupdated Sydney System. Am J Sury Pathol 1996; 20: 1161131M adara, JL. M igration of neutrophil through epithelialmonoaye

4、rs. Trends Cell Biol 1994; 4: 7141Lanas A I, et al. R isk factors assoc iated with refactory pep-tic ulcers. Gastroen terol 1995; 109: 1124151黄 自 平 , 等 1幽 门 螺 杆 菌 感 染 与 胃 粘 膜 淋 巴 组 织 增生 1中 华 内 科 杂 志 1996; 9: 609161王 承 党 , 等 1幽 门 螺 杆 菌 感 染 对 功 能 性 消 化 不 良 患 者 胃 排 空功 能 的 影 响 1胃 肠 病 学 1997; 2 (1) : 161

5、71侯 安 存 , 等 1小 儿 幽 门 螺 杆 菌 感 染 调 查 1中 华 流 行 病 学 杂 志1995; 16 (4) : 237181周 殿 元 , 等 1关 于 幽 门 螺 杆 菌 若 干 问 题 的 意 见 1中 华 消 化 杂志 1997: 17 (5) : 287191刘 岱 青 , 等 1幽 门 螺 杆 菌 与 疫 菌 研 究 现 状 及 前 景 中 华 医 学信 息 导 报 1998: 13 (5) : 21(1998-03-26收 稿 )血 管 内 皮 生 长 因 子 与 肿 瘤山 东 省 立 医 院 (250021) 吴 泰 璜 苏 忠 学目 前 , 已 分 离 纯

6、化 出 20多 种 血 管 生 成 因 子 及 相 关因 子 , 包 括 酸 性 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 (aFGF)、 碱 性 成纤 维 细 胞 生 长 因 子 (bFGF)、 转 化 生 长 因 子 AB(TGFAB)、 肿 瘤 坏 死 因 子 A(TNFA)、 血 小 板 来 源 的 内 皮 细 胞生 长 因 子 (PD GF)、 血 管 内 皮 生 长 因 子 (VEGF) 等 。 这些 因 子 由 肿 瘤 细 胞 及 浸 润 于 肿 瘤 组 织 中 的 巨 噬 细 胞 、白 细 胞 等 分 泌 , 能 促 进 新 生 血 管 生 成 。 其 中 VEGF 不仅 对 血 管

7、 内 皮 细 胞 的 增 殖 、 基 膜 水 解 、 细 胞 迁 移 及 血 管构 建 的 调 控 作 用 较 强 , 且 特 异 性 高 1 。1 VEGF 及 其 受 体 的 功 能VEGF 有 促 进 内 皮 细 胞 分 裂 增 殖 及 血 管 构 建 的 作用 。 一 般 认 为 其 通 过 改 变 内 皮 细 胞 基 因 的 活 化 形 式 , 上调 纤 溶 酶 原 激 活 物 及 抑 制 物 的 表 达 , 诱 导 内 皮 细 胞 表达 蛋 白 水 解 酶 、 间 质 胶 原 酶 和 组 织 因 子 , 促 使 血 管 生成 。 另 外 , VEGF 能 增 加 微 血 管 (特

8、别 是 毛 细 血 管 后 静脉 和 小 静 脉 ) 的 通 透 性 , 是 最 强 的 血 管 渗 透 剂 , 其 促 渗透 作 用 比 组 织 胺 大 5万 倍 。 VEGF 受 体 主 要 有 FL T-1和KD R FL K-1两 种 , 二 者 都 与 VEGF 有 高 度 亲 和 力 , 主要 在 内 皮 细 胞 表 达 。 研 究 表 明 , KD R 与 血 岛 、 血 管 生 成及 造 血 有 关 , EL K 在 内 皮 细 胞 排 列 形 成 管 腔 时 发 挥 作用 2 。 VEGF 表 达 的 调 控 较 为 复 杂 , 目 前 尚 未 完 全 阐明 , 许 多 因

9、子 及 激 素 参 与 其 分 泌 的 调 节 。 对 其 分 泌 有 上调 作 用 的 有 低 氧 、 PGF、 IL -1、 TGFB、 突 变 型 P53、 EGF、PD GF 和 bFGF; 此 外 , 突 变 的 ras 基 因 对 其 表 达 有 上调 作 用 (ras 蛋 白 抑 制 剂 表 达 可 降 低 VEGF 活 性 ) , 内分 泌 激 素 对 VEGF 表 达 具 有 调 节 作 用 。2 VEGF 与 肿 瘤 的 生 长 和 转 移有 学 者 发 现 , 从 正 常 组 织 增 生 肿 瘤 这 一 过 程中 , 新 生 血 管 的 生 成 起 关 键 作 用 。 而

10、 VEGF 作 为 一 种内 分 泌 性 因 子 , 是 内 皮 细 胞 的 特 异 性 有 丝 分 裂 原 , 能 刺激 内 皮 细 胞 增 殖 ; 作 为 血 管 渗 透 因 子 , 能 使 血 管 通 透 性增 加 , 刺 激 血 浆 蛋 白 渗 出 。 血 浆 蛋 白 在 细 胞 外 基 质 中 的沉 积 , 为 肿 瘤 细 胞 外 基 质 及 新 生 血 管 生 成 奠 定 基 础 。 研究 发 现 , 乳 腺 癌 、 神 经 系 统 肿 瘤 、 肾 癌 、 膀 胱 癌 、 卵 巢 肿瘤 、 胃 肠 道 肿 瘤 等 肿 瘤 组 织 中 的 VEGFmRNA 水 平 都有 不 同 程

11、度 升 高 , 其 对 判 断 肿 瘤 的 预 后 和 复 发 有 一 定价 值 。211 乳 腺 癌 Anan 等 应 用 RT-PCR 方 法 , 对 乳 癌VEGF、 PD GF-A、 TGFA和 bFGFmRNA 的 表 达 进 行 分析 , 发 现 VEGFmRNA 及 PD GF-AmRNA 在 微 血 管 密度 高 的 肿 瘤 中 表 达 明 显 增 高 , 与 微 血 管 密 度 低 及 非 肿瘤 组 织 相 比 具 有 显 著 性 差 异 3 。 约 10% 的 患 者 发 病 早期 即 有 VEGF 表 达 。 To i 等 对 103例 乳 癌 患 者 的 VEGF表 达

12、 和 微 血 管 密 度 进 行 检 测 , 发 现 VEGF 高 表 达 患 者的 微 血 管 密 度 明 显 增 加 , 无 复 发 生 存 率 低 于 VEGF 低表 达 者 。 故 认 为 VEGF 与 乳 癌 的 血 管 生 成 及 早 期 复 发密 切 相 关 , 可 作 为 淋 巴 结 转 移 阴 性 乳 癌 患 者 独 立 的 预后 判 断 指 标 4 。212 神 经 系 统 肿 瘤 Somato 等 采 用 Northernblot 法检 测 了 17例 脑 胶 质 瘤 和 16例 脑 膜 瘤 患 者 四 种 生 长 因 子(TGFA、 TGFB、 bFGF、 VEGF)

13、的 mRNA 量 与 微 血 管 数目 , 发 现 只 有 VEGFmRNA 水 平 与 肿 瘤 微 血 管 数 目 呈441998年 第 38卷 第 6期 山 东 医 药正 相 关 , 其 他 三 种 均 无 相 关 性 。 Prov ial 等 检 测 了 18例脑 膜 瘤 患 者 的 VEGFmRNA 及 VEGF 蛋 白 表 达 情 况 ,发 现 肿 瘤 的 微 血 管 数 目 与 VEGFmRNA 及 蛋 白 表 达 都呈 正 相 关 , 且 肿 瘤 周 围 有 明 显 水 肿 患 者 的 VEGF 表 达水 平 升 高 , 证 实 VEGF 的 血 管 渗 透 作 用 在 脑 膜

14、瘤 周 围水 肿 中 发 挥 作 用 。213 胃 肠 道 原 发 性 肿 瘤 文 献 报 道 , 胃 癌 、 小 肠 癌 、 结肠 癌 、 胰 腺 癌 等 恶 性 上 皮 细 胞 均 有 强 烈 VEGFmRNA表 达 , 而 正 常 上 皮 、 增 生 性 息 肉 及 腺 瘤 中 则 很 少 或 没 有VEGFmRNA 表 达 。 对 结 肠 癌 研 究 发 现 , VEGF 表 达 与微 血 管 计 数 存 在 相 关 性 , 转 移 肿 瘤 的 VEGF 及 其 受 体KD R 表 达 都 升 高 , 说 明 VEGF 表 达 及 微 血 管 计 数 有 助于 预 测 和 判 断 肿

15、瘤 的 转 移 6 。 VEGF 对 胃 癌 的 血 管 生成 发 挥 作 用 已 成 定 论 , 但 其 是 否 可 用 于 估 计 预 后 , 尚 有不 同 意 见 。 Tan igawa 认 为 , VEGF 高 表 达 和 低 表 达 者术 后 生 存 率 无 明 显 差 异 ; 而 M aeda 则 认 为 VEGF 阳 性表 达 者 的 预 后 明 显 差 于 阴 性 表 达 者 。早 期 研 究 已 证 实 , 原 发 肿 瘤 血 管 数 目 增 多 , 可 增 加肿 瘤 细 胞 进 入 血 循 环 的 机 会 。 由 于 新 生 血 管 基 膜 不 完整 , 内 皮 细 胞 间

16、 隙 大 , 故 更 易 被 肿 瘤 细 胞 穿 过 , 特 别 是数 个 细 胞 聚 集 而 成 的 细 胞 团 进 入 血 循 环 后 更 易 形 成 转移 灶 。 VEGF 诱 导 的 新 生 血 管 数 目 增 多 , 通 透 性 较 大 ,有 利 于 肿 瘤 细 胞 侵 入 血 管 而 发 生 转 移 。 而 播 散 到 其 他部 位 的 瘤 细 胞 诱 发 新 生 血 管 生 成 也 是 转 移 灶 生 长 的 必要 条 件 。 动 物 试 验 发 现 , 注 射 抗 VEGF 抗 体 的 小 鼠 不仅 原 发 瘤 较 对 照 组 小 , 而 且 无 远 处 脏 器 转 移 ; 而 对 照 组则 有 转 移 发 生 。 临 床 亦 发 现 , 胃 癌 和 结 肠 癌 有 淋 巴 结 转移 者 肿 瘤 组 织 VEGF 阳 性 表 达 率 明 显 升 高 , 提 示VEGF 在 肿 瘤 转 移 过 程 中 发 挥 作 用 7 。3 VEGF 在 肿 瘤