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1、1非小细胞肺癌雌激素受体的表达及内分泌治疗【关键词】 肺肿瘤;非小细胞肺癌; 雌激素受体;内分泌治疗肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,且发病率逐年上升,在国内已成为男性恶性肿瘤的首位,女性恶性肿瘤的第 2 位，男、女性恶性肿瘤死亡率首位。虽经手术、放疗、化疗等综合治疗，生存率仍偏低，有必要寻找新的治疗方法。体内性激素及其受体状况影响着多种肿瘤的发生、发展及预后。在成人肿瘤中，乳腺癌的预后与雌激素受体(estrogen receptor， ER)的状况具有明显的相关性，在乳腺癌组织中雌、孕激素受体状况是判断乳腺癌预后及激素治疗的重要依据。早在 1955 年 Olson1就报道在肺癌组织中存在某种
2、激素作用因子，并提出可用类固醇治疗。Beattie 等 2在 1985 年时提出正常人及肺癌患者的肺组织中均存在激素受体，肺癌组织中的激素受体水平明显高于正常人，提出肺癌也是激素依赖性肿瘤。迄今为止，有关 ER 在肺癌中的表达及其意义仍有很多争议。目前肿瘤 ER 的检测及其内分泌治疗的研究已成为医学界重点研究方向之一。1 ER 与肺癌1.1 ER 的结构及作用机制 ER 是一种糖蛋白，人的 ER 氨基酸序列为 595 个，相对分子质量约为 260 000，有 3 个基本的结构2域，N 端是与转录活性有关的调节域，中央 C 区是 DNA 的结合域，C 端的 E 区是激素结合域。ER 在细胞内的浓
3、度极低，占细胞总蛋白的 0.01%以下，在一定浓度下，受体与激素的特异性结合具有饱和性。促进激素依赖性癌细胞生长的主要雌激素是雌二醇(E2)，其次是雌酮(E1)，两者的生物之比是 101。动物实验和体外实验已证实雌激素具有致癌作用和促癌作用，其作用是通过 ER 介导的。E2可以经弥散进入癌细胞与 ER 结合，E2-ER 复合物激活后移位至细胞核内，并与 DNA 结合促进特定的 mRNA 产生并合成相应的功能蛋白，从而使癌细胞增殖。雌激素的致癌作用与雌激素代谢过程中产生的中间产物有关，这些产物可使 DNA 损伤、断裂,导致细胞发生突变。雌激素在生理浓度下并不产生致癌结果，但在较高的药理浓度下，在
4、具有儿茶酚雌激素合成酶系和(或)灭活儿茶酚雌激素的酶系活性低下的器官则可能发生肿瘤。其促进雌激素依赖性肿瘤的增殖可通过以下机制:调节与细胞分裂有关的早期基因,如 c-myc、c-jun 和 c-fos 的表达,促进 DNA 合成和细胞分裂 ;调节与细胞周期有关的调节蛋白,如 cyclin B2 的表达而影响细胞的增殖;刺激生长因子如表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-(TGF-)的表达而促使细胞增殖3-4。1.2 ER 表达及其与非小细胞肺癌(NSCLC)的关系 研究发现，在传统靶器官以外的组织及肿瘤中也有 ER 表达。Omoto 等5 提出肺癌也是激素依赖性肿瘤
5、。文献报道肺癌中 ER 阳性率为350%60%5-7，同时观察到在肺良性病变组织中 ER 呈阴性表达。肺癌组织中性激素受体的存在说明了性激素可能与肺癌的发生、发展密切相关，ER 阳性的肺癌可能与雌激素靶器官的恶性肿瘤一样为激素依赖性肿瘤。廖永德等8研究表明，ER 在肺癌组织中的表达率达 44.7%，而在癌旁肺组织和非癌良性肺组织中无表达，提示ER 在肺癌的发生过程中可能起一定作用。腺癌 ER 表达明显高于鳞癌，提示 ER 与肺腺癌的关系可能更为密切9-10。流行病学研究表明女性肺癌中腺癌占多数，女性吸烟比男性更容易患肺癌。研究发现外源性和内源性的雌激素对肺腺癌的发生起重要作用，ER 表达与肺癌
6、的临床分期、肿块直径、淋巴结转移无关，ER 阳性表达的肺癌患者术后 5 年生存率高于阴性表达者。周向东等11认为男性肺癌患者外周血存在性激素代谢的紊乱和失衡，即血中雌激素升高、雄激素降低。男性肺癌患者外周血中 E2 水平增高，睾酮(testosterone, T)水平降低 ,导致 E2/T 比值升高。研究证实肺癌组织存在芳香化酶 mRNA 的表达12，而正常肺组织、癌旁组织和肺良性病变均无芳香化酶 mRNA 的表达。芳香化酶是催化雄激素转化为雌激素的限速酶，因此肺癌组织局部表达的芳香化酶催化雄激素转化为雌激素并释放入血，可能是导致男性肺癌患者外周血中雌激素升高、雄激素降低的主要原因。2 NSC
7、LC 的内分泌治疗现状4内分泌治疗的机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，使肿瘤细胞增殖停止于 G0/G1 期，从而使肿瘤得到缓解。大部分的 NSCLC 对化疗不敏感，且易复发，主要原因之一是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。目前肺癌内分泌治疗临床上应用的药物主要包括三苯氧胺和托瑞米芬。它们作为信号转导抑制剂，不仅可作为 ER 拮抗剂起抗肿瘤作用，还可作为化疗的多药耐药调节剂，具有化疗增敏、逆转耐药作用。三苯氧胺是三苯己烯的衍生物，在化学结构上因 2 个未取代苯基的主体位置不同而存在 2 个异构体，当处于反式时为三苯氧胺Z 型，处于顺式时为 E 型。E 型具有一般雌激素样活性，Z 型则具
8、有抗雌激素样作用，能抑制 E2 对靶组织的约束。 Z 型作为 E2 的竞争者，竞争癌细胞的 ER。在人体实验中，持续口服三苯氧胺后，组织中三苯氧胺及其代谢物的浓度是血清中的 1060 倍，浓度最高者为肝和肺，乳腺癌及其转移组织中三苯氧胺浓度也比较高。口服三苯氧胺毒性低，只有少数患者有不良反应。三苯氧胺主要作用机制是其在 ER 阳性的肿瘤细胞中与雌激素竞争受体，阻碍一系列原癌基因的表达，抑制 ER 介导的生长因子的增加，从而阻断肿瘤细胞的增生。其次，三苯氧胺可下调肿瘤组织雌、孕激素的表达。朱晓莉等13的实验证明 SPC-A-1 肺腺癌细胞株有 ER mRNA 表达，E2(810 mol/L)可促
9、进其生长，三苯氧胺(6 10 mol/L )和 4 羟基三苯氧胺(610 mol/L )可抑制 E2 的生长刺激作用。在无激素环境5中三苯氧胺亦能抑制细胞生长，抑制发生在 G0/G1 期，并有细胞内质网扩张等结构改变，ER mRNA 表达水平下降。目前以铂类药物为基础的联合化疗是 NSCLC 化疗的第一线标准治疗方案，寻找逆转铂类耐药的药物是肺癌治疗的研究方向之一。在 NSCLC 治疗中三苯氧胺主要是作为肿瘤多药耐药(MDR)的调节剂而使用。三苯氧胺对肿瘤细胞多药耐药的逆转作用，与其抑制蛋白激酶 C(PKC)，减少肿瘤细胞的流动性，降低能量依赖性 P-糖蛋白转运能力，使细胞内药物浓度显著升高有
10、关。同时三苯氧胺也是 P-糖蛋白的底物和抑制剂，具有逆转 MDR 的作用。Perez 等14研究表明患者连续 7天口服三苯氧胺，每天单剂量 160 mg/m2 即可达到逆转铂类耐药的血清浓度。多数文献报道，化疗同期连续 57 天口服三苯氧胺400 600 mg，完全可达到逆转铂类耐药的血清浓度。托瑞米芬(toremifene，商品名法乐通)是新一代 ER 竞争性拮抗剂。它具有毒副作用小、耐受性好、抗肿瘤作用强等特点。托瑞米芬在高浓度下有逆转肺癌多药耐药及化疗增敏的作用。研究显示托瑞米芬对顺铂、阿霉素和长春花碱等有化疗增敏的作用15-16。Lara 等15开展二期临床研究，入组 30 例 NSC
11、LC 患者，托瑞米芬口服 600 mg/d，连续口服 7 天。顺铂 50 mg/m2 静脉注射，第 4天和第 11 天，28 天为 1 个周期，2 个周期后进行评估。结果，部分缓解(PR)5 例(18%)，病情稳定(SD)8 例(29%) ，中位生存期 8 个月，治疗耐受性良好。大剂量托瑞米芬增加化疗药物的敏感性及逆转肺癌多药耐药的作用机制还不甚清楚，可能与以下作用机制有关617-18：通过与 ER 结合而对激素依赖性肿瘤产生明显抑制作用及对钙的双向调节作用。PKC 和钙蛋白都是重要的促肿瘤细胞生长因子，它们的生物学活性均部分依赖钙的下调，而高浓度的托瑞米芬可诱导钙浓度升高，继之肿瘤细胞内空泡
12、形成，空泡消失后细胞死亡。芳香化酶是一种雌激素合成酶，它的活性和表达促进类固醇的生长刺激通路。应用 RT-PCR 和 Western blot 检测发现在人NSCLC 中有芳香化酶转录和蛋白质的表达。和正常细胞相比，肺癌细胞芳香化酶活性明显升高。阿纳托唑 (anastrozole)是一种芳香化酶的抑制剂，体外实验证明阿纳托唑可以导致肿瘤细胞生长的明显抑制。体内实验也表明，将 A549 肺肿瘤异种移植的小鼠进行卵巢切除，经过阿纳托唑治疗 2l 天可明显抑制肿瘤的体内增长。这些结果显示芳香化酶存在于肺肿瘤细胞中，并具有生物活性。经过特异的芳香化酶抑制剂处理可以抑制肿瘤的生长，这一新的治疗途径可能会
13、给倍遭肺癌折磨的患者带来福音12。3 小 结肺癌组织存在 ER 的高表达，并且 ER 的含量和阳性表达率与肺癌的不同分化程度和组织学类型及预后相关，与肺癌的临床分期、肿块大小、淋巴结转移无关，表明肺癌也是激素依赖性肿瘤。动物7实验及临床实验已经证实 ER 拮抗剂能够抑制肺癌细胞生长，逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，与以顺铂为基础的化疗方案联合治疗耐药肺癌患者取得了成效，且耐受性好。肺癌治疗的发展趋势为多学科综合治疗。肺癌的内分泌治疗目前研究较少，临床疗效仍有争议。这些问题的解决还需要大样本、临床随机、多中心的研究。【参考文献】1 Olson KB. A study of certain sex
14、 factors and hormone treatment in bronchogenic carcinoma J. Am J Med Sci,1955,230(2):157-160.2 Beattie CW, Hansen NW, Thomas PA. Steroid receptors in human lung cancer J. Cancer Res,1985,45(9):4206-4284.3 Pietras RJ, Marquez DC, Chen HW, et al. Estrogen and growth factor receptor interactions in hum
15、an breast and non-small cell lung cancer cells J. Steroids, 2005,70(5-7):372-381.4 Stabile LP, Lyker JS, Gubish CT, et al. Combined targeting of the estrogen receptor and the epidermal growth 8factor receptor in non-small cell lung cancer shows enhanced antiproliferative effects J. Cancer Res,2005,6
16、5(4):1459-1470.5 Omoto Y，Kobayashi Y，Nishida K，et al. Expression, function, and clinical implications of the estrogen receptor in human lung cancers J. Biochem Biophys Res Commun，2001,285(2):340-347.6 朱晓莉,李基业,彭爱梅,等. 肺癌雌、孕激素受体表达与生物学行为的关系J.中华内科杂志， 2000,39(5):333-334.7 张海青, 吕福东, 邓立宏,等.P53 蛋白、ER 、孕激素受体在非小细胞肺癌中的表达及临床意义J.中国肺癌杂志,2000,3(4):276-279.8 廖永德,付向宁,周晟,等. 雌激素受体在肺腺癌和鳞状细胞癌中的表达研究
