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1、1股骨头坏死病因与发病机制研究进展作者：赵海燕， 夏亚一，康鹏德【摘要 】 股骨头缺血坏死 (osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由不同病因导致股骨头血液供应中断及缺氧而引起髋关节退行性骨性关节炎，继而造成股骨头塌陷，其病理生理学机制尚未完全明了。目前认为激素和酒精的摄入是股骨头缺血坏死最常见的两大病因。目前对其发病机制提出的学说主要有：脂类代谢紊乱学说、骨内高压学说、血管内凝血学说、二次碰撞学说等。本文就股骨头缺血坏死病因及发病机制研究进展做一综述。 【关键词】 股骨头缺血坏死； 病因； 发病机制Abstract：Disruption of blo
2、od supply to the femoral head and subsequent hypoxia are implicated in the pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head(ONFH),which frequently leads to the progressive collapse of the femoral head,thus causing degenerative arthritis of the hip joint.But the pathophysiology of osteonecrosis of t
3、he femoral head has not been completely elucidated.It is accepted that steroids and alcohol intake are two most common causes of ONFH. 2Now many theories have been proposed to decipher the etiology and pathogenesis of ONFH,including abnormal lipid metabolism,elevated intraosseous pressure,intravascu
4、lar coagulation,second collision theory,etc. The purpose of this review is to summarize the etiology and pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head.Key words：femoral head osteonecrosis; etiology; pathogenesis股骨头缺血坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由不同病因导致股骨头血液供应破坏而引起软骨下骨变性、坏死，继而造成股骨头塌
5、陷，最终导致髋关节退行性破坏性改变。该病多发生于 3555 岁的青壮年，若不及时治疗，70患者股骨头将塌陷，约 34 年后需行全髋关节置换1 。通常认为激素和酒精的摄入是股骨头缺血坏死最常见的两大病因，约占股骨头缺血坏死病例的 402 。近年来，国内外学者对股骨头坏死的病因和发病机制进行了深入研究，并且提出了众多学说，主要有：脂类代谢紊乱学说3 、血管内凝血学说、骨内压增高学说、二次碰撞学说等。最近研究发现，股骨头缺血坏死患者中，骨髓间充质干细胞的活性和数量受到抑制，从而提示股骨头缺血坏死可能是一种骨细胞和间充质干细胞性疾病4 ，但其确切病理生理学机制现仍不完全明了。3本文就以上四个方面对股骨
6、头缺血坏死病因与发病机制研究进展做一综述。1 激素性股骨头坏死激素是股骨头缺血坏死最常见的危险因素之一，但多大剂量构成骨坏死的威胁尚存在争议。多变量分析表明大剂量使用激素是一个独立性危险因素，认为在 23 个月内使用强的松龙或其等效剂量2 g 的患者与骨坏死相关，低剂量使用激素与骨坏死的发生没有相关性5 。Inoue S6 报道了 287 例肾移植患者口服强的松龙25.0 mgd ，其中 18 例发生股骨头坏死。在使用激素治疗严重急性呼吸窘迫综合征病人中发现7 ，使用强的松龙等效累积剂量不足 3 g 的病人发生股骨头缺血坏死的风险是 0.6；而超过 3 g 的病人发生股骨头缺血坏死的风险为 1
7、3。Parsons8报道接受大剂量激素治疗的患者中只有 510发展为股骨头缺血坏死，可见并不是所有使用大剂量激素的患者都会发生股骨头缺血坏死，其原因可能是个体对激素的敏感性不同9 。长期大剂量服用激素可导致基因突变使血液处于高凝低纤溶状态，高凝低纤溶介导股骨头静脉内血栓形成，导致骨内静脉压增高、淤滞、引起动脉血流受损，造成骨细胞缺血、缺氧、坏死，使骨组织结构和功能破坏，最终引起股骨头缺血坏死10 。一项动物实验探讨了激素诱发兔股骨头缺血坏死过程中具有前凝血潜能的血小板和内皮细胞源性膜微4粒数量的变化11 。实验发现实验组 1 周时血液凝血功能增强，血小板和内皮细胞源性微粒数量增加，持续 8 周
8、。而且微粒数量增高、血小板活化、内皮细胞损害与组织学微血栓存在与骨坏死相对应。研究结果显示在检测微粒的同时，同期凝血、纤溶指标检测血液处于高凝低纤溶状态，说明微粒与血液高凝之间存在密切的关系。由此可见，导致血液高凝可能是股骨头缺血坏死的发病机制之一。血小板源性微粒是血小板在活化或凋亡时从表面脱落的一种膜微粒，是微粒的主要来源。内皮细胞源性微粒是由内皮细胞膜以生芽方式脱落的膜性囊泡，产生于内皮细胞的激活或凋亡，内皮细胞源性微粒数量的分析可作为一个判断内皮细胞受损的标志12 ，许多体内外研究发现微粒在凝血过程中发挥着重要作用。血管内凝血这一中间机制可能是骨坏死发生的最终共同途径，因此越来越多的研究
9、关注抗凝药物对骨坏死发生发展的影响。一项研究探讨了依诺肝素是否可预防高凝或低纤溶相关性骨坏死 Ficat 、期的进展10 ，用依诺肝素治疗 16 例病人(25 髋， 期13 髋，期 12 髋)12 周，随访 108 周发现在没有依诺肝素并发症的 20 髋中 19 髋 Ficat 分期没有进展，因此说明抗凝药物依诺肝素可以预防骨坏死的进展。另一研究，分析骨坏死患者和健康对照组9 种凝血因子的差异，发现 82.2骨坏死患者中至少有一种凝血因子异常，而对照组则为 30；46.7的骨坏死患者发现有 2 种或更多的凝血因子异常，相比对照组仅 2.5。同样 Bank13 报道凝5血因子水平在特发性股骨头坏
10、死患者或继发性股骨头坏死患者中均高于对照组。骨坏死患者较对照组具有较高的纤溶酶原激活物抑制剂和抗心磷脂抗体 IgG14 ，纤溶酶原激活物抑制剂水平升高或/和组织型纤溶酶原激活剂水平下降可导致低纤溶状态，脂蛋白相关抗体也导致机体纤溶作用受损8 。越来越多的研究表明各种原因引起血管内凝血是股骨头坏死的最终共同途径，因此机体凝血功能相关分子标记物可用于股骨头缺血坏死高危人群筛查，为股骨头坏死的早期诊断和治疗提供理论依据。激素性股骨头坏死还与激素导致脂质代谢紊乱相关。Yamamoto 等15报道激素刺激机体肝脏脂质产生增多，引起血清胆固醇、甘油三酯、磷脂、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高而产生高脂
11、血症，使骨细胞内脂质蓄积最终导致骨细胞死亡16 。尽管长期大剂量激素治疗引起脂质代谢紊乱被广泛认为是激素性股骨头坏死最合理的解释，但这个理论的缺点是：缺乏大部分研究人员认可的股骨头骨髓血管内脂肪球的存在。由此，Fukui K 等17通过扫描电子显微镜观察注射激素后兔股骨头骨髓小血管中的脂肪球，结果发现整个实验过程中对照组脂肪球只出现于小静脉和窦状间隙，微动脉和小动脉中没有发现脂肪球；而实验组第5 d，脂肪球出现在微动脉和窦状间隙；第 8 d，脂肪球将一些微动脉完全栓塞；第 14 d，脂肪球将一些小动脉和小静脉完全栓塞；另外，小剂量泼尼松龙诱发脂肪球最早第 5 d 出现在微动脉中，说明6骨髓局部
12、缺血性改变可能在应用激素后较早阶段开始，激素引起脂质代谢紊乱可能不是激素诱发骨坏死的唯一原因，但是它是骨髓局部缺血导致骨坏死的可能性原因之一。最新研究18探讨了降脂药物匹伐他汀能否降低兔激素性骨坏死相关的高脂血症以及观察其早期的组织学变化，结果发现匹伐他汀组早期骨坏死组织学改变的发生率(37)低于对照组(70 ) ，骨髓脂肪细胞体积(56.610 m)小于对照组(604 m)，在整个实验过程中血清TC、LDL 、 LDLHDL 水平均低于对照组。这些数据表明匹伐他汀具有降低兔激素性骨坏死的潜力。结果同样支持激素引起脂质代谢紊乱导致骨坏死这一学说。激素还可诱导骨髓间充质干细胞成脂分化19 ，骨髓
13、内脂肪细胞增生引起骨内压增高导致股骨头内间室综合征，局部骨组织缺血、变性、坏死。同时研究也证明20脂肪细胞不是无活性细胞，相反，它可通过脂肪前体细胞分化和脂肪细胞凋亡来自我调节脂肪细胞数目。在周围环境发生变化时，脂肪细胞可释放一些细胞因子，如 TNF、纤溶酶原激活物抑制剂等，最终引起骨髓间充质干细胞成脂分化，血液凝固性增高而造成股骨头缺血坏死。近年来从分子、基因水平对激素性股骨头缺血坏死发病机制进行研究发现21 ，激素刺激脂肪细胞特异性基因表达增强， 型胶原和降钙素基因表达减低。型胶原和降钙素减少，分别引起骨髓组织脂质浸融和修复坏死骨组织的骨祖细胞数量减少而引起骨坏死。72 酒精性股骨头坏死长
14、期过量饮酒是股骨头缺血坏死的高危因素。有关酒精导致股骨头缺血坏死的发病率报道不一。有研究报道22股骨头缺血坏死患者中 1074有长期过量饮酒史。Hirota 等23对比了118 例非激素性骨坏死患者和 236 例健康对照者，发现偶尔饮酒者(每周饮酒量8 ml)和规律饮酒者中( 每天饮酒量8 ml)骨坏死发生的风险显著高于对照组；同时也发现酒精与骨坏死具有显著的剂量反应关系。每周摄入酒精量320 g，320799 g，800 g 者，发生骨坏死的相对优势比分别为 2.8，9.4 ， 14.8。有研究同样也阐明24酒精与股骨头缺血坏死发生的剂量反应关系：每周饮酒不足 400ml，4001 000
15、ml，1 000 ml 以上者发生股骨头坏死的相对危险分别为 3.3，9.8，17.9，并且骨坏死的发生与酒精的累积效应有关。过量饮酒者当中约有 5发展为股骨头缺血坏死 8 ，个体之间具有较大的差异性，其原因可能与基因特异性有关。Rico 等25报道酒精性股骨头坏死是酒精刺激肾上腺分泌糖皮质激素过多所致，可知酒精和激素可能通过一共同途径引起骨坏死。然而更多的证据表明在酒精性骨坏死发生过程中骨髓间充质干细胞成脂分化具有重要作用，酒精诱导骨髓间充质干细胞成脂分化，并且使骨髓基质细胞成骨作用降低，当骨髓基质间充质干细胞分化为脂肪细胞时，则修复坏死骨的成骨细胞数量减少26 。同时，当股骨头8骨髓内脂肪
16、细胞增生时，造成骨髓内脂肪组织堆积，引起骨内压增高，血流减少，局部骨组织缺血、缺氧、最终导致骨坏死。 有研究27对酒精性股骨头坏死和股骨颈骨折患者股骨近端骨髓间充质干细胞成骨分化能力和成脂分化能力分别进行比较，发现酒精性股骨头坏死患者间充质干细胞成脂分化能力高于股骨颈骨折患者，而成骨分化能力低于股骨颈骨折患者，进一步证明骨髓间充质干细胞分化能力的改变可能是酒精性股骨头坏死的发病机制之一。研究观察中药葛根素是否能够抑制酒精诱导骨髓间充质干细胞成脂分化，从而预防小鼠酒精性股骨头缺血坏死的发生，结果显示28在细胞学实验中，实验组脂肪细胞数量，细胞内甘油三酯含量及成脂转录因子 PPAR mRNA 的表达均低于模型组；细胞内碱性磷酸酶活性，培养液中骨钙素含量及成骨基因 Osteocalcin mRNA
