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1、1肠易激综合征与炎症关系的研究进展【关键词】 结肠疾病，功能性；炎症；综述文献肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）是以腹痛或腹部不适，伴有大便性状及排便习惯改变为特征的功能性肠道疾病，是消化科常见的疾病之一。现普遍认为，IBS 的病因是多种因素相互作用的结果，其发病机制复杂，可能与精神心理因素、胃肠动力学异常、内脏高敏感性、食物不耐受、基因、感染、肠道的轻度炎症等多方面因素有关，其中肠道的轻度炎症是近年来关注的热点。本文就近年来关于 IBS 与炎症关系的研究进展做一简要综述。1 IBS 免疫细胞的异常改变1.1 肥大细胞肠道中的肥大细胞（mast cell
2、, MC）是一种既具有免疫活性，又能分泌多种介质的重要免疫细胞。MC 主要位于黏膜血管、淋巴和神经周围，是肠道主要的抗原感受器，参与肠黏膜的免疫调节。当某种抗原刺激机体免疫系统，可引起感觉神经末梢兴奋及信号传递，并诱导机体产生 IgE 抗体，抗原和抗体的结合可引起肥大细胞活化、脱颗粒，并释放多种生物活性物质组胺、5 羟色胺、前列腺2素和细胞因子等。早在 1962 年，Hiatt 等在研究严重结肠炎患者切除的结肠肌层组织时最早提出了 IBS 和免疫系统存在关系这一观念。研究发现，在绝大多数 IBS 患者中，末端回肠和盲肠的肥大细胞数目明显升高，除此之外，未见其他细胞增多1 。董文珠等2 研究发现
3、，MC 与 P 物质（ substance P, SP）和血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）表达密切相关，且MC 与 SP 和 VIP 免疫反应阳性神经末梢解剖位置毗邻或有“膜膜”接触存在，提示两者之间的存在双向联系，可能与 IBS 的内脏感觉高敏感性相关联。Barbara 等3 也研究发现，肠神经纤维毗邻部位的 MC 数目与 IBS 患者腹痛的频率和程度呈正相关，认为 MC 的浸润和介质释放与 IBS 患者腹痛感觉有关。近年来也有学者对 IBS患者小肠 MC 分布进行研究，发现末端回肠黏膜 MC4和近端空肠 MC 明显增多5 。在动物
4、实验中也发现乙酸诱导的结肠炎后IBS 大鼠的内脏敏感性明显增高，虽然其结肠 MC 数量与对照组类似，但脱颗粒的 MC 数量明显增高，而 MC 稳定剂可减少 MC 脱颗粒率并降低内脏敏感性6 。上述研究提示， IBS 患者自近端空肠至结肠均存在 MC 数量异常，而且 MC 可能承担着连接免疫和神经机制的桥梁作用。1.2 淋巴细胞肠黏膜是获得性免疫应答重要的外周淋巴组织。肠黏膜淋巴细胞3主要包括上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte, IEL）和黏膜固有层淋巴细胞(lamina propria lymphocyte, LPL)。IEL 主要为CD3+细胞，其中 80%
5、具有 CD8 表面标志，LPL 主要为 CD4+ T 淋巴细胞。国内外研究表明，肠道急性感染后，可在部分患者引起 IBS（称为感染后 IBS, PI IBS） ，尽管病原体已被清除，但肠道仍有轻度炎症改变，表现为上皮内和黏膜固有层淋巴细胞、巨噬细胞及嗜铬细胞增加。这种感染后炎症的持续和 IBS 症状的反复是因为感染引起肠道的通透性增加，进而使得黏膜下免疫系统激活，从而引起神经肌肉功能的改变。近年来研究发现，在 IBS 发病前无胃肠道感染史的 IBS 患者，肠黏膜组织学检查也发现炎症和免疫激活现象，这使得 IBS 的非器质性疾病的定义受到了挑战。Chadwick 等7首先提出了无急性胃肠炎史的
6、IBS 患者肠黏膜存在炎症，在 77 例符合罗马标准的 IBS 患者中有 38 例患者尽管结肠镜检查正常，但免疫病理学检查显示上皮内淋巴细胞增加 1.8 倍，固有层 CD3+细胞增加 2 倍，CD25+细胞增加 6.5 倍；有 31 例患者存在非特异性显微镜下炎症，免疫病理学显示淋巴细胞、嗜中性粒细胞及肥大细胞明显增加；有 8 例患者符合淋巴细胞性结肠炎。这一发现表明炎症和免疫激活不仅局限于感染后的 IBS 患者。但最近有研究得到了不同的结论，该研究发现 IBS 患者和正常对照组外周血和结肠黏膜CD25+调节性 T 细胞的数量无差别，认为 IBS 患者肠黏膜低度的炎4症性改变与 CD25+调节
7、性 T 细胞的数量和功能改变无关8 。韩炜等9对 IBS 患者外周血中 T 细胞亚型进行研究，发现 IBS 患者外周血 CD4+ T 细胞百分率下降和 CD4+/CD8+比例失调明显，腹泻型和交替型比值下降，便秘行比值升高，在后来的研究中得到了学者的证实10 。这更进一步说明 IBS 与免疫异常有关，且不同亚型之间的免疫学机制不同。随着神经胃肠病学发展，有学者发现，IBS 肠黏膜不仅存在轻度炎症和免疫激活，而且肠神经丛内有淋巴细胞的低度浸润，并有神经元退化现象11 。这一现象得到了学者的广泛认可，认为肠神经系统异常是胃肠动力障碍和感觉过敏的基础，而肠神经的可塑性改变（包括肠神经元的退化、缺失，
8、神经介质释放及受体系统改变）是由肠道炎症引起12 。这提示肠黏膜淋巴细胞也可能在神经系统和肠道之间起桥梁作用，值得进一步探讨。动物实验发现 T 细胞缺乏小鼠感染后 IBS 模型中肠嗜铬细胞和 MC 增生受到抑制，说明 T 细胞在肠嗜铬细胞和 MC 增生中也起重要作用13 。以上研究表明，IBS 与免疫之间存在一定的相关性，但研究尚在初始阶段，关于免疫如何影响 IBS 发病以及那些原因引起 IBS 免疫及炎症改变，至今尚不清楚。2 IBS 炎症性细胞因子的异常改变IBS 的肠道炎症不尽表现在免疫细胞的异常变化，而且促炎症性细胞因子与抗炎症性细胞因子的失衡也是目前研究的热点。52.1 促炎性细胞因
9、子促炎性细胞因子包括白细胞介素（IL）家族中的IL1、IL6 、IL8 、IL12 、IL18 及肿瘤坏死因子 （TNF ） 、干扰素 （(INF) 等，它们在肠道中发挥促炎症性作用并充当黏膜损伤介质。王利华等14研究发现，在有痢疾/肠炎史的 IBS 患者中，其末端回肠和直乙状结肠交界处肠黏膜内 IL1 mRNA 的表达明显增高。孙继中等15的一项研究也发现 IBS 患者回盲部黏膜 IL1表达增加。后有学者应用酶联免疫吸附实验方法对腹泻型及便秘型IBS 患者血清中 TNF和 IL8的含量进行检测，发现腹泻型 IBS患者血清中 TNF和 IL8均较正常升高，且 TNF与 IL8呈正相关性，而便秘
10、型 IBS 患者血清中 TNF和 IL8与正常无显著性差异。提示腹泻型 IBS 有炎症因子活化及其之间的相互协同作用，便秘型 IBS 与腹泻型 IBS 的免疫紊乱有着不同的病理生理机制16 。李延青等17对 IBS 患者肠黏膜 Th1 型细胞因子(INF和 IL12)和 Th2 型细胞因子(IL4 和 IL10)表达情况研究发现，腹泻型 IBS 患者肠黏膜 INF和 IL12表达显著增加，IL10 表达呈下降趋势，而便秘型 IBS 患者细胞因子表达与对照组无差异。这说明腹泻型 IBS 患者内存在 Th1/ Th2 漂移，Th1 反应增强。新近研6究报道，IBS 外周血促炎性细胞因子 IL6和
11、IL18较对照组显著升高18 。上述研究提示，不同分型的 IBS 发病存在病理生理学差异，促炎性细胞因子可作为腹泻型 IBS 潜在的生物学标记，但尚需进一步研究证实。2.2 抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子包括 IL1r、IL4 、IL10 、IL11 、IL13 及转化生长因子 （TGF ） ，它们主要以抗炎的方式起作用。Gonsalkorale 等19研究发现，IBS 患者 IL10基因频率较对照组显著降低，而 TGF1的基因型没有改变。张海燕等20研究发现腹泻型 IBS 患者外周血 IL4、IL10 的水平较正常组显著降低。徐海珍等21研究结果与其相似，发现腹泻型 IBS 中确实存在促炎与抗
12、炎因子的失衡，主要表现为抗炎因子 IL10的降低。新近一项研究发现，IBS 患者外周血抗炎性细胞因子 IL13水平与对照组相比呈下降趋势，从而造成促炎因子与抗炎因子的表达失衡18 。这说明，细胞因子对炎症反应的调节不平衡可能是导致 IBS 肠道炎症及其持续存在的一个重要机制。3 IBS 对炎症的遗传易感性目前对 IBS 患者持续存在肠道炎症的原因了解甚少，除了先期的肠道感染外，遗传因素、不明确的食物过敏以及肠道菌群的紊乱都7可导致 IBS 患者肠道黏膜的低度炎症。近年来研究显示部分患者可能存在促炎和抑炎失衡的遗传素质。IL10 作为重要的抗炎性细胞因子，对炎症反应起着重要的调控作用。Gonsa
13、lkorale 等19研究发现，IBS 患者 IL10基因频率较对照组显著降低，提示 IL10产生减少的个体更容易发生 IBS。但 Van der veek 等的研究结果与此相反，认为 IBS IL10的基因频率与对照组无差异，而 TNF合成型基因频率显著增高是 IBS 肠道炎症持续的原因22 。海南医学院学报 Vol.15 No.2 Feb.2009Runx3 基因为一种新近发现的肿瘤抑制基因,因其表达下调在人类多种恶性肿瘤的发生、发展过程中起重要作用而倍受关注。近年来研究发现其在免疫细胞的发生、发展中起重要作用，尤其在淋巴细胞的发育中扮演重要角色。研究发现 Runx3 对 CD8+T 细胞
14、的功能性分化及其分化中CD4 的沉默起重要作用，Runx3 基因敲除后 CD8+T 细胞的数目、增殖及杀伤能力下降23 。另外，Runx3 作为 TGF信号传导通路的一个重要转录调节因子，介导 TGF 对 DC 的成熟抑制作用，Runx3 基因敲除后，一方面 DC 细胞成熟加快，且上调主要组织相容性复合物（MHC） 分子和共刺激分子的表达，刺激并使 T 细胞成熟和分化加快。另一方面，DC 的表型发生改变，表现为CD11bCD8+ DC 显著增加，而 CD11b+CD8 DC 则减少，两者分别与 Th1 和 Th2 反应有关24 。新近研究报道，Runx3 基因敲除小鼠出现肠道自发性炎症，主要以
15、淋巴细胞单核巨噬增多为8特征。细胞因子的分析表明，小鼠出现 Th1 细胞和 Th2 细胞的混合性反应，但前者为主25 。然而，Runx3 功能缺失引起的肠道炎症改变是否与其引起的免疫功能紊乱有关？Runx3 是否参与了 IBS肠道炎症的发生？值的进一步探讨。4 展望越来越多的证据表明， IBS 患者的肠黏膜内存在低度炎症,但其在 IBS 发病中的作用远未阐明。对低度炎症所作的有限研究主要集中于既往有胃肠感染的 IBS 患者，还需更多的研究来阐明哪类 IBS患者更易发生肠道低度炎症以及炎症在感觉动力障碍及症状发生中的作用。Runx3 作为一种新的转录调节因子，其从多个方面影响免疫细胞的发生、发展
16、。然而，其影响肠道炎症机制及是否与 IBS 肠道炎症发生存在相关性，目前国内尚未有报道，需要更深入的研究进一步探讨，有待于为 IBS 的发病提供新的遗传学基础。【参考文献】1 Osullivan M, Clayton N, Breslin NP, et al. Increased mast cells in the irritable bowel syndromeJ. Neurogastroenterol Motil, 2000,12(5):449457.2 董文珠, 邹多武, 李兆申, 等.肠易激综合征内脏高敏感性机制研9究 J. 中华消化杂志,2004,24(1):1822.3 Barbara G, Stanghellini V
