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1、1甲状腺素治疗老年亚临床甲状腺功能减退症 32 例临床疗效评估【关键词】 亚临床甲状腺功能减退症；甲状腺素；疗效评估亚临床甲状腺功能减退症简称亚临床甲减（subclinical hypothyroidsm，SH） ，又称前甲状腺功能减退症、隐性甲状腺功能减退症或轻度的甲状腺功能紊乱的一种类型或一种代偿形式。通常是指无明显临床症状，血清促甲状腺素（TSH）升高，游离甲状腺素（FT4 ）正常的甲减1 3 。随着影像学技术、检测甲状腺激素、甲状腺摄 131I 率以及针吸甲状腺组织病检等技术的开展，亚临床甲状腺功能减退的检出率逐年上升。大样本普查结果显示1 ，亚临床甲减发生率为 2.5%10.4%。通
2、常采用甲状腺激素治疗，但对此目前各家观点不同2，3 ，尤其是老年人亚临床甲减。本文旨在观察老年亚临床甲减应用 LT4 治疗后的临床疗效评估。1 资料与方法1.1 一般资料 蕲春县第二人民医院内分泌科 2006 年 8 月-2009 年 10 月门诊及住院病人 32 例，其中男 5 例，女 27 例，年龄 6078 岁，经实验室检查确诊为老年亚临床甲减患者。排除其他引起 TSH 升高的非甲状腺疾病，包括：严重疾病的恢复期暂时性2的 TSH 水平升高、近期刚刚调整了 LT4 的剂量尚未达到稳定状态、破坏性甲状腺炎的恢复期、中枢性甲减、未经治疗的原发性肾上腺功能不全、注射人 TSH 治疗的患者、体内
3、出现针对小鼠蛋白的异嗜性抗体导致假性 TSH 水平升高以及其他药物对甲状腺激素代谢的干扰所致的亚临床甲减不列为观察对象。这些条件满足亚临床甲减的诊断标准4 。1.2 发病原因 本文 32 例患者中桥本甲状腺炎 18 例，甲状腺功能亢进症（甲亢）手术治疗后 7 例，甲亢 131I 治疗后 3 例，其他原因 4 例。 1.3 临床表现 症状轻重不一，较多见的是畏寒、乏力、少言懒语、动作缓慢、腹胀、便秘、记忆力下降、皮肤毛发脱落等。见表 1。表 132 例患者临床表现1.4 方法 所有患者治疗前查空腹 FT3、 FT4、TSH 、甲状腺微粒体抗体及血液中总胆固醇（TC） 、甘油三酯(TG)、低密度脂
4、蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) ，测量舒张末期左室容量（EDV） 、收缩末期左室容量（ ESV） 、左室舒张末期内径（Dd） 、左室收缩末期内径（Ds） 、左心室射血分数（LVEF） 、左心室短轴缩短率（LVFS） 。LVEF 的计算公式 LVEF=（EDV-ESV）/EDV100%。LVFS 的计算公式 LVFS=（Dd -Ds）/Dd100%。3口服 LT4 从小剂量 12.5g/d 开始，依临床症状和实验室检查结果递增，最大剂量为 100g/d，12 周后复查上述指标。测定方法:TC:氧化酶法（上海科华-东菱诊断用品有限公司）;TG:氧化酶法（上海科华-东菱诊
5、断用品有限公司）;LDL-C: 直接测定法（伊利康生物技术有限公司试剂盒）;HDL-C:遮避法（日本第一化学试剂盒）;TSH:电化学发光法;FT3:电化学发光法;FT4: 电化学发光法。彩色多谱勒超声诊断仪 ALT-HDI5500 型，探头频率 2.5Hz。1.5 统计学处理 数据采用均值标准差（xs ）表示，数据处理运用统计分析软件包 SPSS10.0，治疗前后用配对 t 检验进行统计学分析。P0.05 为差异有显著性。2 结果2.1 替代治疗前后亚临床甲减症状的改变：32 例患者中有畏寒、乏力、少言懒语、动作缓慢、腹胀、便秘、记忆力下降、皮肤毛发脱落等症状中均有不同程改善。见表 2。表 2
6、 32 例患者 LT4 治疗后临床表现 注：与治疗前相比，P0.012.2 32 例患者应用 LT4 治疗 12 周后， TC、TG、 LDL-C 较治疗前明显下降，与治疗前比较差异有显著性(P0.05，见表 3）表 3 32 例亚临床甲4减患者 LT4 治疗后血脂改变（略） ；TSH、FT4 较治疗前差异有显著性(P0.05，见表 4）表 4 32 例亚临床甲减患者 LT4 治疗后 TSH、FT3、FT4 改变（略）注：与治疗前相比，P0.01 ；LVEF、LVFS 较治疗前差异有显著性(P0.05，见表 5） 。表 5 32 例亚临床甲减患者 LT4 治疗后LVEF、 LVFS 改变（略）
7、注：与治疗前相比，P0.013 讨论近年来, 亚临床甲减对人类的潜在危害已被许多研究证实，因此受到更多关注。尤其在治疗与否的问题上引起了学术界广泛的争论。亚临床甲减是 TSH 水平超过统计的正常参考值范围的上限而FT4 在正常范围内，必须排除以下引起血 TSH 水平升高的情况：近期刚刚调整了 LT4 的剂量尚未达到稳定状态，住院患者在严重疾患的恢复期暂时性的血 TSH 水平升高，破坏性甲状腺炎的恢复期（如病毒性亚急性甲状腺炎及产后甲状腺炎） ，未经治疗的原发性肾上腺功能不全，注射人 TSH 治疗的患者，以及体内出现针对小鼠蛋白的异嗜性抗体导致假性 TSH 水平升高4 。从本质上说，亚临床甲减是
8、一个实验室诊断，患者基本上没有甲状腺功能异常的症状和体征。NHANESIII 共调查 13344 名不同人种健康人的血清 TSH 水平，认为其参考值范围是 0.454.12mIU/L ，英国 Whickham 研究血清TSH 正常参考值范围定义 0.454.50mIU/L4 。这虽是大多数学5者接受的定义形式，但仍有异议5：一些学者认为此定义是一个生化指标的界定，比较含糊，可以指轻度甲状腺功能下降，也可以指早期的、代偿性的、症状极少的甲减临床前期；还有学者指出并不是所有的 TSH 升高、 FT4 正常的人均为”亚临床”状态（无症状期） ，其中相当一些人有甲减的症状和体征，也不是所有处于”亚临床
9、”状态者最后均会发展成明显甲减；另外有些学者将 FT4、TSH正常，但其 TSH 对 TRH 的反应增大者也归为亚临床甲减的范畴。亚临床甲减常发生于老年人尤其是女性，在老年人群中的发生率为5%15%6，7 ，可见于 7.5%的女性和 3.0%的男性患者810 。原因为老年人甲状腺随年龄增长而自然萎缩，同化碘的能力较慢，三碘甲状腺原氨酸向甲状腺素的转化下降，外周甲状腺素与靶细胞的 T3、T4 受体的结合也可能发生变化，使活力较强的T3 明显减少。其次老年人体内拮抗甲状腺功能的甲状腺微粒体抗体及甲状腺过氧化物酶抗体随年龄增长而增加。本组 32 例患者中，女 27 例，占 84.4%。亚临床甲减的发
10、病与很多因素有关，主要病因是慢性自身免疫性甲状腺炎及甲减治疗不足，另外还有甲亢经药物、手术或放射治疗后，颈部有外照射史，服用含碘的药物，患有其他自身免疫病，产后甲状腺炎，服用免疫反应调节剂等，但大多数人无明显危险因素。本组 32 例中 18 例为桥本甲状腺炎，占 56.4%。亚临床甲减是甲状腺功能减退的最轻形式，由于其缺乏特征性的临床表现，常与其他疾病混淆，容易被误诊、漏诊。实际上有 12.1%的正常人有部分甲减症状。本组有限的观察发现有症状的亚临床甲6减高达 44.4%，这与 Canars 等11 的结果相似。采用小剂量LT4 治疗后部分患者临床症状好转，同时 FT4 有明显改善。明显甲减可
11、能导致动脉粥样硬化和冠心病的增加，亚临床甲减是动脉粥样硬化的危险因子，与糖尿病、高胆固醇血症和吸烟危险性相同4 。替代治疗对临床甲减效果显著，可以改善血脂紊乱。是否也可以影响亚临床甲减患者的血脂，这种研究很多，但颇具争议。有人认为当 TSH10IU/L，替代治疗对血脂没有影响12 。Colorado 等13研究发现 LT4 治疗亚临床甲减可以导致 TC 和 LDL 轻度减低，其他的变化都没有统计学意义。Kahaly14也认为亚临床甲减早期应用 LT4 可能降低 TC 浓度的 8%，可以显著减少心肌缺血的危险。本结果显示，LT4 治疗后 TC、TG、LDL-C 较治疗前明显降低，HDL 无显著变
12、化。机制可能是亚临床甲减时脂蛋白脂酶（LPL）活性降低，对 TC、TG 的清除率下降，治疗后清除率上升；甲状腺激素刺激 LDL 受体活性，亚临床甲减时对 LDL 的清除率降低，而其合成并未增加，故 LT4 治疗后其水平降低。HDL 差异无显著性，可能与肝脂酶有关。Kussi 等15发现甲减肝脂酶活性与 HDL 呈负相关，甲减时肝脂酶活性下降，随甲状腺素的治疗肝脂酶活性升高影响 HDL 颗粒的代谢。这也是亚临床甲减时 HDL 升高而甲状腺功能恢复后 HDL 下降的原因。本组观察发现 HDL 治疗前后无显著性差别。亚临床甲减患者心肌功能受损,表现为休息或运动时心肌收缩或舒张功能障碍及明显的运动相关
13、性心搏出量和心脏射血分数的降低14 。而老年亚临床甲减患者心肌功能受损表现的尤为突出，本7观察应用彩色多普勒超声诊断仪,检测老年亚临床甲减患者治疗前后LVEF、 LVFS,结果显示老年亚临床甲减患者给予小剂量 LT4 治疗观察 12 周后，LVEF、LVFS 较治疗前有明显提高，而 LVEF、LVFS 通常反映左心室泵血功能,表示左心室收缩功能。这表明老年亚临床甲减患者左心室收缩功能下降,经小剂量 LT4 治疗是可以提高左心室收缩功能。最新研究指出，亚临床甲减患者，甚至那些 TSH 处于正常高限值者，有内皮功能损害的证据16 。在调整了冠状动脉疾病的常见危险因素后，欧洲的鹿特丹研究17发现亚临
14、床甲减患者主动脉粥样硬化和心肌梗死的患病率显著增高，与高胆固醇血症、高血压、糖尿病等一样构成心肌梗死的独立危险因素,其发生主动脉粥样硬化和心肌梗死的危险度分别为 1.9 和 3.1。因此，对于老年亚临床甲减患者小剂量替代治疗，能缓解甲状腺负担，改善左心室收缩功能，可降低老年冠状动脉粥样硬化的危险。亚临床甲减及时诊断、治疗十分必要。4 结论LT4 治疗老年亚临床甲减可使症状缓解，并可改善脂代谢紊乱和左心室收缩功能。【参考文献】1 Ayala AR,Danese MD,Ladenson PW. When to treat mild hypothyroidism.Endocrinol Metab C
15、lin North 8Am,2000,29:399-415.2 McDermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated.J Clin Endocrinol Metab,2001,86:4585-4590.3 Chu JW,Crapo LM. The treatment of Subclinical hypothyroidism is seldom necessary. J Clin Endocrinol Metab,2001,86:4591-4599.4
16、 乔洁，陈名道. 亚临床甲状腺疾病的诊断、治疗及病例分析. 中华内分泌代谢杂志,2004,20: 附录 2a.5 Aerm R, Escalante D. Subclinical hypothyroidism: epidemiology, diagnosis,and significance. Adv Intern Med, 1996,41:213-250.6 Fatourechi V. Subclinical thyroid disease.Mayo Clin Proc, 2001,76:413-416.7 Monzani F, Di Bello V,Caraccio N, et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and str
