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1、1环氧化酶 2 在乳腺癌组织表达的研究进展作者：张小纲 杨丽敏 郑希民【关键词】 环氧化酶2 ；乳腺癌；免疫组织化学；生存分析环氧合酶(cyclooxygenase，COX)，是花生四烯酸转化为前列腺素 PGs 的限速酶。COX 有两个同工异构体：COX1 和 COX2，其中 COX1 为原生型，在大多组织中都有不同水平的表达。COX1 在机体多数正常组织持续低浓度表达，其酶促产物参与维持正常生理功能，如保护胃肠道黏膜等，由 COX1 合成的 PGs 在机体中具有保护性作用。而 COX2 为诱生型，可因各种生长因子、丝裂原、内毒素、异生物素、激素、促肿瘤剂及癌基因等多种因素刺激而产生。COX2
2、 正常情况只存在于部分肾、脑组织及妊娠后期胎盘中，当接受如炎性介质、促癌剂等刺激后，表达增加。COX2在大多数正常组织中无表达(平滑肌细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、炎性细胞除外)，在癌组织中高度表达，而癌旁正常组织中无表达或弱表达，可能与癌症的发生、发展有关1 。1 COX2 在乳腺癌中表达的意义乳腺癌中 COX2 的中高水平表达已为很多实验所证实。21977 年 Bennett 等2 在大肠癌的研究中发现癌组织中 PGs 含量明显比癌旁组织和非癌组织高，首次提出 PGs 增高可能与癌变有关。自此，PGs 及其合成酶系与恶性肿瘤的关系开始成为研究的重点。Bennett 等在 1983 年最早
3、揭示 COX 与乳腺癌的关系。他们发现乳腺癌组织中 COX 酶促反应产物 PGs 水平高于正常组织。还有人在 1998 年研究发现，COX 在乳腺癌组织中亦过表达。近来，Ristimaki 等3 用免疫组化法检测了 1 576 例浸润性乳腺癌，其中 COX2 蛋白中度至高度表达，即阳性表达为 37.4%，与肿瘤远处转移密切相关(P0.001)。进一步分析发现，COX2 阳性表达与肿瘤体积增大、细胞增殖率高、激素受体阴性、腋窝淋巴结转移、HER2 过表达呈正相关。尤其在激素受体阳性、p53 低表达、HER2 无扩增、理应预后良好但实际情况不良的病例中，COX2 表达更加明显。Boland 等4以
4、免疫组织化学方法，回顾性分析了 6 例正常乳腺组织、 187 例导管内癌、65 例浸润性乳腺癌中 COX2 阳性表达情况：浸润性乳腺癌表达率为 63%，导管内癌为 67%，差异无统计学意义，但均明显高于正常乳腺组织的23%（P0.001） 。进一步分析发现，导管内癌组织中 COX2 阳性表达与细胞增殖比例增高、核分级不良、ER 阴性、HER2 阳性呈正相关；而 HER2 阳性为已确认的不良预后指标，核分级不良及细胞增殖比例高均为导管内癌局部复发的独立指标。3Shim 等5报道 46 例导管原位癌 COX2 阳性率为85%，其表达水平与核分级有关，而且癌旁组织染色强度要高于癌灶。Half 等6
5、用免疫组化方法检测了侵袭性乳腺癌和导管原位癌 COX2 的表达情况，发现 42 例侵袭性乳腺癌中有 18 例在肿瘤上皮细胞有中度或高度 COX2 表达(43%)，16 例导管原位癌中有10 例表达 COX2(63%)。用 RTPCR 技术分析了 9 例乳腺癌及邻近的正常组织标本，COX2 mRNA 在肿瘤标本均被发现，其中有8 例肿瘤组织明显高于其对应的正常组织。2 COX2 促进乳腺癌发生和发展的可能机制2.1 刺激肿瘤细胞增殖 COX2 通过其主要产物前列腺素（PGE2） 刺激肿瘤细胞的增殖。PGE2 产生后可通过自分泌或旁分泌途径作用于同种细胞或邻近周围组织其他类型的细胞，与细胞膜的 E
6、P 受体结合，通过 G2 蛋白偶联途径促进细胞增殖，也可通过核内过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR) 直接促进细胞的生长。近年来有报道认为 COX2 催化的 PGE2 可通过上调芳香化酶活性，促进雌激素合成，从而间接刺激肿瘤细胞增殖。Brueggemeier 等7用半定量 RTPCR 法检测 23 例乳腺癌患者 COX2 与芳香化酶的表达，结果发现两者显著相关。SinghRanger 等8也发现COX2 表达与孕激素受体阳性显著相关。以上均为这一理论提供了证据。42.2 促进肿瘤新生血管形成 目前普遍认为，COX2 的过度表达与肿瘤新生血管的形成密切相关。COX2 调节血管生成通过几条途径，
7、包括诱导产生血管生成因子、刺激内皮细胞增殖、迁移和促进管腔形成。最近许多研究显示，COX2 有可能促进肿瘤血管的形成并调节 VEGF 的表达，两者可能以协同或互补的方式共同参与了乳腺癌的发生发展9 ，10 。2.3 促进肿瘤浸润转移 这一作用可能与通过 COX2 催化的PGE2 刺激肿瘤细胞迁移和侵袭有关。临床恶性进展的浸润灶和转移性淋巴结中 COX2 表达增强并与患者预后相关，选择性COX2 抑制剂塞来昔布(celecoxib)可降低高度转移的小鼠乳腺癌细胞转移能力，并且实验研究证实 COX2 高表达的细胞侵袭力及转移能力强于 COX2 低表达者。Takahashi 等11体外实验显示，CO
8、X2 在乳腺癌细胞株 Hs 578T 中过度表达，通过上调基质金属蛋白2(MMP2) 的表达和活性增加细胞侵袭性。上述证据均提示 COX2 在乳腺癌浸润和转移中发挥作用。2.4 抑制肿瘤细胞凋亡 肿瘤的生长有赖于细胞增殖和凋亡的平衡，COX2 表达增加可通过抑制细胞凋亡促进增殖而促进肿瘤生长12 。COX2 抑制凋亡的机制仍不十分清楚，可能与 PGE2 上调抗凋亡蛋白 Bcl2、或其他 Bcl 基因家族成员如 Bcl1 有关。52.5 抑制免疫 COX2 的免疫抑制作用可能与其诱导生成的PGs 有关，通过抑制免疫细胞的抗肿瘤活性刺激肿瘤生长。PGE2抑制 NK 细胞和巨噬细胞抗肿瘤活性，使 T
9、h1 类淋巴细胞因子TNF、IFN 和 IL2 等生成减少，诱导具有免疫抑制功能的IL6、IL10 等产生。Pockaj 等13研究不同分期乳腺癌患者树突状细胞及 T 细胞的功能和 COX2 及 PGE2 的表达情况，结果发现 COX2 表达及 PGE2 合成增加，T 辅助细胞 1 型和 2 型细胞因子 TNF、IFN 、IL2 和 IL12 水平降低， IL10 和 IL4 水平升高；树突状细胞噬菌能力、T 细胞抗原提呈能力、对脂多糖应答后成熟能力均显著降低。以上均说明 COX2 催化的 PGE2 具有免疫抑制作用，在促进肿瘤生长的同时直接阻断了抗肿瘤免疫。2.6 介导细胞突变 COX 尚兼
10、有环氧合酶和过氧化酶功能，其过氧化酶活性在肝外组织中与细胞色素 P450 联合可使前致癌物氧化，进而作用于细胞 DNA 结构，导致突变。COX 大量表达对膜和线粒体的氧化损伤也是诱发肿瘤的重要因素13 。2.7 激素效应 目前认识到乳腺癌是一个全身性疾病。在乳腺癌的发生、发展过程中，雌激素和孕激素起重要作用。在雌激素生物合成的最后一步就是被芳香酶细胞色素 P450 催化（亲环素CYP19 的产物） ，能提高培养细胞的芳香酶活性，进而增加雌激素6的合成来间接刺激细胞的增殖14 。研究还发现在乳腺癌细胞中COX2 的过表达导致 PGE2 的合成增加，可刺激 CYP19 在间质细胞的表达，使雌激素的
11、合成增加，并导致肿瘤上皮细胞的生长。3 COX 在正常及良、恶性乳腺病变组织中的表达3.1 COX2 在正常乳腺上皮组织的表达 在正常的乳腺上皮组织中 COX2 不表达或弱表达3 。体内微环境发生变化如各种生长因子、丝裂原、内毒素、异生物素、激素、促肿瘤剂及癌基因等多种因素刺激均可诱导 COX2 的表达并影响其表达水平。3.2 COX2 在乳腺良性病变组织的表达 COX2 在乳腺纤维腺瘤组织中的表达低于乳腺癌组织。Sucic 等15 用细针抽吸穿刺获取乳腺癌组织、乳腺纤维腺瘤组织和乳腺纤维囊性变组织，并用免疫组织化学方法检测 3 种不同的组织中 COX2 的表达，采用显微镜观察和计算机灰度标准
12、两种方法分析结果。在乳腺纤维腺瘤和乳腺纤维囊性变组织中 COX2 的表达比乳腺癌组织中的表达明显降低；并且在以上两种病变中，COX2 表达灰度最高值和乳腺癌组织中表达灰度最低值相近。但显微镜观察结果提示，COX2 在乳腺纤维腺瘤组织的表达水平高于乳腺纤维囊性变组织。在浸润性乳腺癌和导管内乳腺癌的肿瘤标本中，在距癌旁1 cm 处乳腺的非癌组织中不表达 COX2。而郭贵龙等16 研究表明 COX2 7mRNA、蛋白在癌旁组织表达明显增高，肿瘤组织 COX2 mRNA、蛋白表达显著增高。3.3 COX2 在癌前病变组织中的表达 COX2 在癌前病变、原位癌中的表达高于正常乳腺组织。Liu 等17 通
13、过对转基因小鼠的研究也发现癌旁组织 COX2 基因的表达水平也增高，癌旁的导管内癌、不典型增生和小叶增生的乳腺上皮细胞 COX2 的表达高于正常组织，但低于肿瘤组织。3.4 COX2 在乳腺癌组织的表达 COX2 在乳腺癌组织中高表达，且与肿瘤发生、发展、患者预后有明显的关系。Boland 等4在检测乳腺癌标本时发现癌组织中 COX2 表达计数显著高于正常乳腺组织。还有报道 COX2 在 37.4%的乳腺癌组织中有中度或强度的表达，其表达程度与肿瘤的远处转移（P0.001） 、肿瘤体积、组织学分级、激素受体阴性状态、高增殖率、野生型 p53 和HER2 基因的高表达等因素有关（P0.001）
14、；并与腋淋巴结转移和导管型癌呈线性关系（均 P0.001） 。Liu 等17结果显示在雌激素受体阳性、野生型 p53 低表达、HER2 阴性、理应预后较好但实际预后较差的病例中，COX2 表达明显增强。Subbaramaiah 等18报道在 15 例 HER2/neu（+）的患者中，有 14 例检测到有 COX2 蛋白质的高水平表达； 14 例HER2/neu（ ）患者中只有 4 例 COX2 的表达阳性，提示8COX2 的表达与乳腺癌的预后有密切关系。有人发现高侵袭性的乳腺癌细胞 COX2 过表达，而在弱转移的乳腺癌细胞中不表达COX2，提示 COX2 表达的强度与乳腺癌的恶性程度有关19
15、。赵宪琪等20研究指出乳腺癌组织中 COX2 mRNA 表达水平高于正常腺体或乳腺良性肿瘤，激素依赖型乳腺癌中 COX2 表达高于非激素依赖型乳腺癌，其表达在乳腺癌的发生、发展中具有重要意义。但也有不同的声音：Kelly、Watanabe、陈德志及李海军等2124的研究认为：COX2 表达与年龄、pTNM 分期、病理类型、雌激素状态、孕激素状态、P185 状态、有无淋巴结转移、有无局部复发和有无远处转移之间无明显相关。COX2 能否成为乳腺癌预后指标尚待进一步探讨。笔者通过实验亦得出相似结论。应用免疫组织化学 SP 法检测 98 例乳腺癌组织及 20 例癌旁组织中COX2 的表达，实验数据表明 COX2 阴性组的乳腺癌病人1、3 、5 年生存率分别为 96.7%（29/30） 、93.3% （28/30） 、93.3%（28/30） ，COX2 阳性组的 1、3、5 年生存率分别为94.1%（64/68） 、85.3%（58/68） 、80.9% （55/68） ，两组相比较生存率差异并无统计学意义(LogRank 检验，20.92，P 0.34) 。单因素分析中，COX2 与年龄、临床分期、病理类型、淋巴结转移、雌孕激素受体阳性、局部复发及远处转移无明显相关性(P0.05) 9。由 Cox 比例风险回归模型的拟合结果得出 pTNM 分期、雌激素受体、
