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1、1生物制药技术专利保护研究内容摘要：生物药品是按照发现活性物质的方法不同而进行的分类，是区别于传统通过化学合成方式发现活性物质的制药方法。生物制药技术中可授予专利的主题包括微生物菌种和遗传物质，动物、植物的组成部分，生物制成品，重复再现的非生物学方法可以获得生物体或生物制品的制备方法，微生物和遗传物质的新用途也可以申请发明专利。 “新药”的界定是指国内外不为“公众所知”不是以药品的上市为条件，生产药品质量标准，以及对药品的生产方法所做广告宣传并不必然导致丧失新颖性。对药品专利侵权的判定应当以实质性地等同为原则，对药品适应症是否相同、第二用途的发明都不能视为侵权必要条件。关键词： 生物制药 专利
2、保护 例外一、生物药品概述（一） 、药品概述药物一般分为预防药、治疗药、诊断药和保健药。有些药物同时具有预防、治疗和保健康复的作用。把常见的药物以其来源一般分为天然药物（产物）和化学合成药物 1。广义的天然药物强调“来源于各种生物体的化合物” ，可以是初级代谢产物 2，也可以是次级代谢产物 3；而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。在天然产物中，目前在国内各种专业性期刊以及其他可以看到的各种有关文章中经常出现的名词有：生物制品、生化药物、抗生素、微生物药物、植物药物、中草药、基因工程药物和生物技术药物等。对于这些药物不同的学者有不同的见解。确实，随着科学技术的发展和各学科间的1
3、 陈代杰：微生物药物学化学工业出版社 2008 年 5 月北京第 1 版 第 2 页2 初级代谢产物是指：初级代谢产物是指微生物通过代谢活动所产生的、自身生长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。通过初级代谢，能使营养物转化为结构物质、具生理活性物质或为生长提供能量，因此初级代谢产物，通常都是机体生存必不可少的物质，只要在这些物质的合成过程的某个环节上发生障碍，轻则引起生长停止，重则导致机体发生突变或死亡，是一种基本代谢类型。http:/ 2010 年 9 月 5 日访问3 次级代谢产物是指：次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理
4、功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。不同种类的微生物所产生的次级代谢产物不相同，他们可能积累在细胞内，也可能排到外环境中。http:/ 访问2相互渗透、相互交叉，特别是随着生物技术的发展，原来是动物或植物来源的药物现在可以通过微生物来生产的一些药物，目前有很多也已经构建了基因工程菌，而且往往是几种生产方式同时存在，因而，要有一个非常确切的定义似乎有些难度。有学者认为：中草药应当包括在植物药内，它是指植物来源的药物，目前通过植物细胞培养或从转基因植物中获得的这些药物，似乎仍然属于植物药的范畴；基因工程药物和生物技术药物是同一个概念，它是指通过重组DNA 技术
5、，将具有合成某种药物的基因（如蛋白质激素、细胞因子、抗体和疫苗等）导入微生物、动物或植物，然后由这些载有外源基因的重组微生物、转基因植物或者动物来生产的一类药物；生物制品似乎应该包含在生化药物内，它是指来源于动物的药物以及一些来源于微生物的初级代谢产品如氨基酸、核苷酸和辅酶等；抗生素是微生物的组成成员之一，在有关微生物药物的定义中已经进行描述。同一种药物，如果以不同方式生产，则可以被归纳在不同的范畴。 4（二） 、微生物药品微生物产生的次级代谢产物具有各种不同的生理活性，抗生素是人们熟悉的具有抗微生物、抗肿瘤作用的微生物次级代谢产物。自从 20 世纪 40 年代初青霉素用于临床以来，抗生素为人
6、类做出了卓越的贡献。随着这一领域的迅速发展，抗生素一词的含义也在不断的充实。1944 年链霉素的发现者 Waksman 首先下的定义是：“抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的，具有抑制其他种类的微生物生长及活动甚至杀灭其他种类微生物性能的化学物质。 ”从那时起至20 世纪 50 年代中期，由于青霉素、链霉素、四环素少数品种在临床上使用，它们都只起到抗菌作用，所以这个定义是合适的。我国最初是将“antibiotic按其愿意译为“抗生素”的，但在当时这类物质都是抗“菌”的情况下，又将它改译为“抗菌素” ，并一直沿用至 20 世纪 80 年代初期。之后，由于抗肿瘤、抗寄生虫等抗生素不断发现，这类化合
7、物的作用已远远超出了仅仅对微生物作用的范围。因此，一般认为抗生素的定义应是：“抗生素”是低微浓度下有选择地抑制或影响其他种类生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。在很多国外文献中通常可能看到相关专业名4 同注 13词有：antibiotics、anti-infective agents、 anti-microbial agents 和 anti-bacterial agents 等。近年来，由于基础生命科学的发展和现代生物技术的应用，由微生物产生的除抗感染、抗肿瘤以外的其他生理活性物质的报道日益增多，如特异性酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其
8、生理活性又超出了抑制某些生物生命活动的范围。虽然这些活性物质中有些并不称为抗生素，但这类化合物确是在抗生素研究的基础上发展起来的，其整个筛选流程和生产工艺，以及理化性质如分子量不大、结构复杂、在分享纯化前往往是一组结构类似的同系物等与传统的抗生素相似，仅仅是作用对象不同。为了区别于一般抗生素并强调其在医疗上物可能性，Monaghan 等将这类物质称为“生物药物素”（biopharmceutin)。国内不少学者认为，这类物质和一般抗生素均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选程序及生产工艺等多方面都有共同的特点，当这类物质一旦有了实用价值，它们和一般的抗生素统称为微生物药物（microbi
9、al medicine)。因此，微生物药物的定义应该是：由微生物在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒作用的作用的所谓的传统的抗生素，以有具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。另外，有些学者也将一些具有药理活性的微生物初级代谢产物如酶、辅酶、氨基酸、蛋白质、多酶、脂肪酸，维生素和核苷酸等归纳为微生物药物，这是不太妥当的。因为尽管这些物质都是通过微生物发酵来制备的，但是微生物的初级代谢产物与次级代谢产物有着许多明显不同的特性
10、：第一，初级代谢与次级代谢是完全不同的两个代谢系统；第二，初级代谢和次级代谢的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子质量小于 3000Da，且化学结构呈多样性； 第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用；第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产物都属于微生物制药的范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被作为生4化药物进行描述。虽然微生物的定义被愈来愈多的从事与之相关的研究开发、教学和生产的专家学者和科研人
11、员接受，他们也愿意使用微生物药物这一新名词，但是，对于临床医生来说，他们所关心和感兴趣的是药物的作用对象，而非研究开发和生产制备的过程及其化学结构等理化特性。因此，微生物药物这一名词对于他们来讲似乎非常陌生。同样，在药品检验机构，尽管不少专家对微生物药物有所了解，并认为将这类归纳在同一部门进行检验更为合理，但至今更多的还是以的作用对象来归类。（三）关于生物药物的定义：1、生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果， 从生物体、生物组织、细胞、体液等， 综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。5 2、生物药物（ b
12、iopharmaceuticals ） 包括生化药物（biochemical drugs） 、生物技术药物（biotechnology drugs）和生物制品（biological products） 6。生物技术是利用生物体或其组成部分发展产品的技术体系。现在说生物技术，一般应指现代生物技术，其中包括基因工程、细胞工程、酶工程和先进发酵工程。生物技术是一种手段，可用以研究和开发生化药物，但由于用现代生物技术研制的药物日渐增多，所以可将这类药物另称为生物技术药物（或生物工程药物） ，其中用基因工程生产的药物则称基因工程药物（genetic engineering drugs） 。生物制品主要包
13、括疫苗、菌苗、类毒素和抗毒素等，但近年来其范围有所扩大，与基因工程药物密切相关 7。 从上述的论述中，笔者认为，所谓的微生物药物是区别于以萃取技术提取活性化学物质的中成药，而是由微生物在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。这些具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒作用的作用的所谓的传统的抗生素，以有具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理功能的5 郭靖，刘媛：我国生物制药业的现状与发展建议载于医药企业发展研究2009 年第 12 期 6 凌沛学，王凤山：生物药物研究进展北京人民卫生出版社，2007：1-32.7 袁勤生
14、：飞速发展的我国生物医药作者载于中国药学杂志2009 年 10 月第 44 卷第 19 期5特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。而对于这种具有活性作用的化学物质的寻找在药品发明有许多种方法，比如有通过筛选、过滤、培养的方式寻找微生物，了有通过采用改变微生物和生活所依赖的环境，如糖、酶、具有转录功能的 DNA、RNA，从而产生具有能够产生人类所需要的活性物质的新的微生物，或者通过改变能够产生具有活性的次级代谢产物微生物的生存环境，使这种有益的微生物大量存活，从而达治疗的目的。因此，生物药品是按照发现活性物质的方法不同而进行的分类，正如上文所说的“将一些具有药理活性的微生物初
15、级代谢产物如酶、辅酶、氨基酸、蛋白质、多酶、脂肪酸，维生素和核苷酸等归纳为微生物药物，这是不太妥当的” 。理由二、微生物药品研发过程介绍（一） 、寻找微生物药物的基本途径和方法微生物具有分布广、种类多、易变异的特性以及其次级代谢产物的多样性和新颖性。实施一个成功的筛选新微生物的计划，理论上应该是一个将几门主要学科融为一体的科学分支，它们包括微生物学，分子生物学、药理学以及天然产物化学等。 当今世界范围内，科研人员下从以下五个方面来获得人们所需要的微生物新药（或称之为生理活性物质） 。1、建立新的筛选模型，寻找微生物新药这是当今世界范围内一个最引人注目的研究领域，它研究的内容主要包括从微生物代谢
16、产物中寻找小分子量的酶抑制剂、免疫调节剂和受体拮抗剂或激活剂等生理活性物质。其中还包括利用新的筛选模型，从已知的微生物次级代谢产物来筛选以上这些物质。2、扩大微生物来源，寻找微生物新药这是对抗生素筛选传统方法的充实和继续。近年来，在建立一些新的抗生素，包括抗寄生虫、抗肿瘤等抗生素筛选模型的同时，人们的注意力也集中到扩大微生物的来源，如从海洋禾的、稀有放线菌和在极端环境下生长的微生物的次级代谢产物中来筛选新的生理活性物质。3、以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进行化学改造寻找效果更6好的微生物药物。根据药物的构效关系以及体内代谢特性，对已知次级代谢产物进行结构改造的目的，主要是筛选相对于母体化合物具有如下特点的微生物新药
