奥美拉唑中间体的合成

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1、1奥 美 拉 唑 中 间 体 的 合 成摘 要：奥美拉唑又名洛塞克，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。有抑酸作用强，持续时间长，有高度选择性，副作用小等特点。用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。2- 硝基-4- 甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体，本文改变原有反应条件改进，以廉价的扑热息痛为原料，经甲基化、硝化、还原等反应，最终得到 2-硝基-4- 甲氧基-氨基苯。通过反复实验，得到橙红色结晶的 2-硝基 -4-甲氧基-氨基苯，收率 70%。该工艺简单，条件温和，原料为工业常见产品，且价格便宜，设备简单，操作方便，收率较高，适合工业化生产关 键 词 ： 奥 美 拉 唑

2、， 抗 溃 疡 药 ， 2-硝 基 -4-甲 氧 基 -氨 基 苯1. 前 言奥 美 拉 唑 是 优 良 的 胃 酸 分 泌 抑 制 剂 。 是 瑞 典 ASqRA 公 司 研 究 开 发 的 一 种 质 子 泵 抑 制 剂 类 抗 溃 疡 药 。该 药 能 高 度 选 择 性 抑 制 胃 部 H+ K+ - ATP 酶 (质 子 泵 ) ,从 阻 止 胃 酸 分 泌 形 成 至 最 后 的 过 程 ， 无 论 对 人 体的 基 础 胃 酸 ,还 是 其 它 形 式 的 应 激 胃 酸 分 泌 均 可 产 生 强 有 效 的 抑 制 作 用 。 同 时 具 有 疗 效 显 著 ， 复 发 率

3、低 ，副 作 用 少 且 发 生 率 低 ， 服 用 方 便 等 特 点 ,临 床 应 用 日 趋 广 泛 ， 可 治 疗 十 二 指 肠 溃 疡 ， 胃 溃 疡 和 反 流 性 食管 炎 ， 并 可 消 除 难 治 性 溃 疡 危 象 ， 因 此 也 得 到 临 床 上 的 重 视 。 奥 美 拉 唑 于 1988 年 上 市 ， 到 1992 年 已 有65 个 国 家 批 准 使 用 。 国 内 用 于 临 床 依 靠 进 口 ， 国 家 “九 五 ”计 划 把 该 药 列 为 二 类 新 药 进 行 开 发 。 奥 美拉 唑 （ omeprazole） ,化 学 名 为 5-甲 氧 基

4、 -2-（ 4-甲 氧 基 -3， 5-二 甲 基 -2-吡 啶 基 ） 甲 基 亚 磺 酰 基 -1H-苯 并 咪 唑 ,分 子 式 C17H19N3O3S ,分 子 质 量 为 345.41， 化 学 结 构 式 如 图 1 所 示 。 纯 净 的 奥 美 拉 唑 为 白 色结 晶 或 结 晶 性 粉 末 ,溶 于 二 氯 甲 烷 、 三 氯 甲 烷 ,几 乎 不 溶 于 乙 腈 和 乙 酸 乙 酯 ,熔 点 为 147 150 。 奥 美拉 唑 呈 弱 碱 性 ,在 pH 值 为 7 9 的 条 件 下 化 学 稳 定 性 好 。 其 合 合 成 方 法 较 多 ， 常 用 2,3,5-

5、三 甲 基 吡 啶 经氧 化 、 硝 化 、 甲 氧 基 化 、 在 乙 酐 中 重 排 、 碱 性 水 解 、 氯 化 亚 砜 氯 化 ， 与 2-巯 基 -5-甲 氧 基 苯 并 咪 唑 缩 合成 硫 醚 ， 最 后 氧 化 制 得 。 其 合 成 方 法 在 文 献 1-3中 有 详 细 解 说 。图 1 奥 美 拉 唑 结 构 式2-硝 基 -4-甲 氧 基 -氨 基 苯 是 合 成 奥 美 拉 唑 的 重 要 中 间 体 ， 其 合 成 方 法 国 内 外 有 很 多 种 ， 其 中 以 廉 价的 扑 热 息 痛 为 原 料 ， 改 进 原 有 的 反 应 条 件 ， 经 过 反 复

6、 实 验 ， 以 混 酸 为 第 二 步 反 应 的 硝 化 剂 ， 经 过 不 同的 混 酸 比 浓 度 ， 得 到 较 好 的 实 验 效 果 ， 使 2-硝 基 -4-甲 氧 基 -氨 基 苯 收 率 提 高 ， 从 而 使 奥 美 拉 唑 的 收 率 提高 。 参 照 文 献 1设 计 如 下 所 示 的 路 线 来 制 备 。具 体 的 合 成 路 线 如 下 ：2OCH3NHCOH3NHCOH3(CH3)2SO4NaO HNO32S4OH OCH3NHCOCH3NO2 NaOHOCH3NH2NO2H3CONH2NH2SnCl2HClCH3NNHSHH3COCS2/KOHC2H5OH

7、2. 奥 美 拉 唑 的 合 成 路 线 及 其 评 价2.1 奥 美 拉 唑 的 合 成 路 线路 线 由 5-甲 氧 基 -1H-苯 并 咪 唑 -2-硫 醇 1和 2-氯 甲 基 -3， 5-二 甲 基 -4-甲 氧 基 吡 啶 2的 盐 酸 盐 制 备硫 醚 ( )， 再 将 硫 醚 氧 化 制 备 成 I 。 反 应 不 用 质 子 受 体 ， 依 靠 反 应 原 料 起 始 加 入 的 盐 酸 盐 ， 反 应 温 度一 般 在 0 150之 问 ， 温 度 决 定 于 所 用 溶 剂 的 沸 点 ， 反 应 时 间 在 0.5 12h 之 间 。路 线 由 2-氯 -5-甲 氧 基

8、 苯 并 咪 唑 3和 4-甲 氧 基 -3， 5-二 甲 基 -2-吡 啶 基 甲 硫 醇 4醚 化 得 ( )， 反 应条 件 和 路 线 相 似 。路 线 甲 氧 基 邻 苯 二 胺 5和 (3， 5-二 甲 基 -4-甲 氧 基 -吡 啶 基 )甲 基 -硫 代 甲 酸 制 备 ( )， 反 应 条 件 和路 线 相 似 。路 线 由 甲 基 亚 磺 酰 基 甲 氧 基 苯 并 咪 唑 碱 金 属 盐 和 烷 氧 基 毗 啶 铺 盐 缩 合 直 接 制 备 (I) 反 应 温 度 一般 在 0120之 间 ， 取 决 于 所 用 碱 金 属 离 子 M+和 组 分 X-， 溶 剂 的

9、沸 点 是 最 佳 操 作 温 度 。2.2 对 合 成 路 线 的 评 价路 线 都 是 先 制 备 ( )， 再 经 氧 化 剂 氧 化 制 备 得 目 标 产 物 (I)， 而 路 线 是 缩 合 直 接 制 备 。路 线 化 合 物 7的 制 备 要 求 在 低 温 下 进 行 ， 因 使 用 丁 基 锂 作 原 料 ， 该 物 质 非 常 昂 贵 ， 且 遇 到 水 或 氧 就分 解 ， 操 作 条 件 苛 刻 ， 反 应 收 率 低 。 路 线 化 合 物 6制 备 困 难 ， 工 艺 路 线 较 路 线 、 长 ， 后 处 理麻 烦 ， 收 率 也 低 。 路 线 所 用 的 一

10、 个 中 间 体 1可 由 5 一 甲 氧 基 邻 苯 二 胺 和 乙 基 黄 酸 。钾 或 二 硫 化 碳 制 备 ， 且 条 件 温 和 ， 另 一 中 间 体 制 备 工 艺 成 熟 ， 因 此 ， 路 线 具 有 和 成 路 线 短 ，收 率 高 的 优 点 。 路 线 与 路 线 相 似 ， 但 文 献 资 料 较 少 。 综 上 所 述 ， 合 成 奥 美 拉 唑 的 四 种 路 线 中 以路 线 为 最 佳 。3. 实 验 部 分3.1 化 学 试 剂对 乙 酰 氨 基 酚 （ 自 制 ）3硫 酸 （ 哈 尔 滨 化 工 化 学 制 剂 厂 ）硫 酸 二 甲 酯 （ 天 津 大

11、茂 化 学 仪 器 供 应 站 ）硝 酸 （ 哈 尔 滨 化 工 化 学 制 剂 厂 ）无 水 碳 酸 钠 （ 天 津 大 茂 化 学 仪 器 供 应 站 ）95%乙 醇 （ 齐 齐 哈 尔 轻 工 学 院 ）氢 氧 化 钠 （ 天 津 大 茂 化 学 仪 器 供 应 站 ）二 氯 甲 烷 （ 天 津 大 茂 化 学 仪 器 供 应 站 ）无 水 硫 酸 钠 （ 天 津 大 茂 化 学 仪 器 供 应 站 ）二 硫 化 碳 （ 成 都 科 龙 化 工 试 剂 厂 ）氢 氧 化 钾 （ 沈 阳 试 剂 五 厂 ）乙 酸 乙 酯 （ 哈 尔 滨 市 化 工 化 学 试 剂 厂 ）盐 酸 （ 哈 尔

12、 滨 化 工 化 学 试 剂 厂 ）氯 化 亚 锡 （ 哈 尔 滨 化 工 化 学 试 剂 厂 ）3.2 主 要 仪 器 及 其 型 号熔 点 测 定 仪 （ 北 京 泰 克 仪 器 有 限 公 司 ）旋 转 蒸 发 仪 （ 上 海 申 胜 生 物 技 术 有 限 公 司 ）红 外 分 光 光 度 仪 （ Varian 800 FT-IR）4. 合 成 过 程4.1 对 甲 氧 基 乙 酰 氨 基 苯 （ ） 的 制 备反 应 式 ： OCH3NHCOH3NHCOH3(CH3)2SO4NaOH反 应 类 型 ： 硝 化 反 应将 1.65g（ 0.01mol） 对 甲 氧 基 乙 酰 氨 基

13、苯 溶 于 10ml 二 氯 甲 烷 ； 滴 加 浓 硝 酸 ， 浓 硫 酸 ， 混 酸 约 1.5ml左 右 ， 常 温 下 搅 拌 约 2 小 时 ， 然 后 依 次 用 水 和 饱 和 碳 酸 钠 溶 液 水 洗 ， 用 无 水 硫 酸 钠 干 燥 约 5 分 钟 ， 常 压 、45回 收 二 氯 甲 烷 后 析 出 黄 色 固 体 ， 以 95%乙 醇 重 结 晶 趁 热 过 滤 得 黄 色 针 状 晶 体 （ ） ， mp： 110-112（ 文 献 ： 117） 。 产 率 ： 51.4%4.2 研 究 混 酸 配 比 浓 度 ， 进 行 均 匀 设 计 实 验由 于 是 一 硝

14、基 取 代 反 应 ， 按 一 般 实 验 DVS 值 最 好 控 制 在 1.5-2.0 之 间 ， 其 混 酸 配 比 设 计 见 表 一 。4表 一 水 平 和 因 素根 据 大 量 的 实 验 ， 选 择 优 化 的 因 素 和 水 平 ， 最 终 结 果 见 表 二表 二 水 平 和 因 素根 据 表 二 的 配 比 浓 度 配 比 进 行 实 验 ， 得 到 中 间 体 ， 用 不 同 的 混 酸 比 ， 不 同 的 反 应 时 间 和 温 度 ， 的到 不 同 的 产 量 和 产 率 。 经 过 大 量 的 反 复 多 次 实 验 ， 得 出 最 佳 方 案 为 ： 0.82ml

15、 硝 酸 、 0.62ml 硫 酸 在 20下 搅 拌 时 间 是 160min 时 ， 产 率 最 高 为 71.4%。4.3 2-硝 基 -4-甲 氧 基 氨 基 苯 （ ） 制 备反 应 式 ： OCH3NHCOCH3N2NaOHOCH3NH2NO2反 应 类 型 ： 水 解 反 应取 2-硝 基 -4-甲 氧 基 乙 酰 氨 基 苯 1.05g， 加 入 4mol/L 氢 氧 化 钠 10ml 中 ， 于 60 搅 拌 反 应 2 小 时 ， 出现 大 量 橙 红 色 固 体 ， 过 滤 ， 滤 饼 水 洗 至 中 性 ， 以 95%乙 醇 重 结 晶 得 （ ） ， 经 烘 干 得 0.6g， mp： 120 -122 （ 文 献 ： 129 ） 。 收 率 为 54.4%。4.4 4-甲 氧 基 邻 苯 二 胺 的 制 备反 应 式 ：因 素水平 浓 硝 酸 (ml) 浓 硫 酸 (ml) 时 间 (min) 温 度 () DVS 值12340.880.850.820.780.620.650.680.7210