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1、第 1 页 共 14 页题 目 注射用奥扎格雷钠(20mg)工艺规程 编号 STP-MA-GY-015-02制定人 制定日期 年 月 日 批准人 批准日期 年 月 日审核人 审核日期 年 月 日 版本状态 第 2 版 生效日期 年 月 日变更内容 颁发部门 生产技术部制定人 制定日期 年 月 日 批准人 批准日期 年 月 日审核人 审核日期 年 月 日 复制份数 4 份 生效日期 年 月 日分发部门 行政管理部、质量保证部、粉针制剂车间目 录1、产品概述22、批准文号23、处方与依据24、生产工艺流程图和生产环境洁净区划分25、操作过程及工艺条件46、环境卫生和工艺卫生 .87、纯化水和注射用
2、水的质量标准 108、原辅料的质量标准及检查方法 109、中间体质量标准及检查方法 1010、包装材料质量标准及检查方法1011、成品质量标准及检查方法 1112、原辅料消耗定额、经济技术指标、物料平衡及计算公式 1113、设备一览表及主要设备生产能力1214、技术安全和劳动保护1315、劳动组织及岗位定员、生产定额13第 2 页 共 14 页1.产品概述1.1 产品名称：1.1.1 产品名称：注射用奥扎格雷钠1.1.2 汉语拼音：Zhusheyong Aozhageleina1.1.3 英文名：Ozagrel Sodium for Injection1.2 剂型：注射剂（无菌冻干品）1.3
3、性状：本品为白色或类白色疏松块状物。1.4 适应症：适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。 1.5 用法用量：成人一次 80mg,一天 2 次，溶于 500ml 生理盐水或 5%葡萄糖溶液中，静脉滴注，2 周为一疗程。 1.6 规格： 20mg（以奥扎格雷钠 C13H11N2NaO2计）1.7 有效期：二年 1.8 贮藏条件：遮光，密闭保存。2.批准文号：国药准字 H200567173.处方和处方依据:3.1 处方：奥扎格雷 182.4g （折干折纯） 氢氧化钠 35g甘露醇 800g枸掾酸 2.0g0.1mol/L 盐酸溶液或 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 适量注射用水 加至
4、 20000ml制成 10000 支 3.2 处方依据：国家食品药品监督管理局标准注射用奥扎格雷钠项下规定4. 生产工艺流程图和生产环境洁净区划提示说明：局部百级区 万级区 十万级区 一般区第 3 页 共 14 页 关键控制点 为物料需要进行供应商质量审计原料 辅料称 量配 制除菌过滤灌 装半加塞冻 干压 塞轧 盖目 检贴 签包 装检 验胶塞灭菌、清洗西林瓶灭菌、清洗铝盖标签包材 说明书成品入库干燥、清洗第 4 页 共 14 页关键控制点控制项目：5、操作过程及工艺条件5.1 核对原、辅料品名、规格、批准文号与生产品种要求一致。工序 质量控制点 质量控制项目 频 次电导率 1 次/2 小时酸碱
5、度 1 次/2 小时纯化水全 检 1 次/周电导率 在线监控pH 值 1 次/2 小时制水注射用水中国药典全项 1 次/周混合后 pH 值 1 次/班溶液的颜色可见异物有关物质配制滤后药液含 量1 次/班过滤后注射用水 可见异物 随时/班清洗后西林瓶 清洁度 随时/班洗瓶干燥、灭菌 温度 网带速度 随时/班灭菌后西林瓶 可见异物 1 次/班装 量可见异物灌装灌装后半成品加塞率随时/班冻干 冻干过程 温 度 、时 间 2 小时/班轧盖 轧盖过程 铝盖圆整性、轧盖紧密闭度、外观 随时/台在线包装品 异物检查 随时/班贴标 内容、字迹 随时/班装盒 数量、说明书、标签 随时/班标签 内容、数量、使用
6、记录 每 批包装装箱 数量、装箱单、印刷内容 每 箱第 5 页 共 14 页5.2 称量：5.2.1 按照处方及生产指令称量奥扎格雷、氢氧化钠、枸掾酸、甘露醇(奥扎格雷、氢氧化钠必须根据其含量折纯)。放于不锈钢桶内，标明品名、批号、数量。5.2.2 计算与称量应要双人复核，即一人操作，一人复核,并且工艺技术员现场监督,称量完毕后，要立即封闭原辅料。5.2.3 本区为万级洁净区。5.3 配液：5.3.1 将称量好的奥扎格雷、氢氧化钠、枸掾酸，加入总体 70%注射用水适量，加热，搅拌使其全部溶解。5.3.2 再加入 4%（W/V）甘露醇，搅拌均匀。5.3.3 用 0.1mol/L 的盐酸或 0.1
7、mol/L 氢氧化钠溶液调 pH 为 8.29.2。5.3.4 加入 0.1%针用活性炭，补加注射用水至全量。5.3.5 80保温 30 分钟。5.3.6 趁热用板层粗滤除炭，除碳后降温。5.3.7 再用 0.22m 微孔滤膜除菌过滤。滤至无菌贮罐内。5.3.8 填写请验单（检验项目：性状、酸碱度、溶液的颜色、可见异物、有关物、含量测定；车间控制项目：酸碱度、可见异物） 。5.3.9 清场：配制岗位按万级洁净区清场 SOP 进行清场，并填写生产记录。5.4 西林瓶的清洗、灭菌：5.4.1 根据生产指令单领取所用的西林瓶。5.4.2 将除去外包的西林瓶整齐的码放在冻干盘中，运至洗瓶间。5.4.3
8、 用纯化水粗洗，然后进行注射用水和压缩空气的水、气交替冲洗。5.4.4 然后进入隧道进行灭菌（灭菌温度大于 310，网带速度136mm/min，即灭菌时间 12 分钟） 。5.5 丁基胶塞的洗涤和灭菌： 5.5.1 开启洗塞机，首先进行真空加料。5.5.2 纯化水喷淋粗洗 3 分钟。5.5.3 超声波离子漂洗 5 分钟。5.5.4 注射用水精洗 10 分钟。5.5.5 按下硅化，设定值为 10 分钟。按 10ml/万支加入硅油量。加硅油时，应先打开第 6 页 共 14 页硅油阀，使清洗箱排气，然后加硅油关上硅油阀，硅油加热温度为 85。5.5.6 注射用水冲洗 3 分钟。5.5.7 按下蒸气灭
9、菌真空干燥，蒸气灭菌温度为 121灭菌，灭菌时间为 30 分钟，灭菌后，真空干燥时间为 8 分钟。5.5.8 按下热风灭菌真空干燥，热风灭菌时间为 10 分钟，真空干燥时间为 5 分钟，烘干温度为 110。5.5.9 按下常压化，冷却温度为 60，挂上状态标识，待用。5.6 灌装：5.6.1 生产前要对无菌贮罐和灌装的药液管线进行 Cip、Sip，且无菌有效期为 24 小时。5.6.2 检查已灭菌的西林瓶和丁基胶塞洁净度合格。5.6.3 每半小时检测装量，装量要求4%。5.6.4 开机复位，排空物料管道的气体。5.6.5 在操作面板建立本批生产的批号，正式进入生产工作模式。点击 start,进
10、行生产操作。5.6.6 灌装过程中每小时抽查灌装精度和丁基胶塞和西林瓶洁净度，确保灌装精度控制在4。5.6.7 当生产结束后，进行生产排空，关掉本次批号。进行 Cip，如需要再进行 Sip。5.6.8 关机，清场，挂上状态标识。5.7 冻干：5.7.1 将灌好的药均匀装入冻干机板层，至冻结为止。预冻的温度设定为-40，2 小时后打开冷阱降温，再过 1.5 小时后开始抽真空。5.7.2 升华：真空为 100ubar 以下时,板层温度设定为-10，同时打开真空控制150ubar, 保持时间 36 小时。5.7.3 解析干燥：板层温度设定+40，3 个小时后产品达到 35以上，关真空控制，保持 1
11、小时。5.7.4 预放气，在真空度 0.40bar 时，压塞，放气，出箱。5.7.5 关机，清场，挂上状态标识。5.8 轧盖：5.8.1 生产前的确认：是否有前次生产清场合格证，状态标识是否符合生产要求，轧第 7 页 共 14 页盖机及其辅助设施是否清洁，所用的容器工具是否已清洁、消毒，并在有效期之内。铝盖中间产品是否符合质量要求，确认无误后，进行生产操作。5.8.2 按粉针车间轧盖岗位标准操作规程操作，随时观察扎盖情况。5.8.3 将铝塑组合盖清洗干净，放入自动上盖器。5.8.4 开启上瓶和出瓶的理瓶机，打开传送带。5.8.5 开机复位，建立本次生产的批号。5.8.6 正式进入生产状态。5.
12、8.7 重点检查轧盖的松紧度和轧口的光滑性。5.8.8 关机，清场，挂上状态标识。5.9 目检：5.9.1 生产前的确认：是否有前次生产清场合格证，状态标识是否符合生产要求，目检台及其辅助设施是否已清洁，容器具、工具是否已清洁，确认无误后，进行生产操作。5.9.2 调好每个传送带的速度，打开灯检机。5.9.3 将轧盖后药品输送至目检机灯箱下方，检查是否有冻型不良、掉底、歪盖、炸瓶等不合格品，并将其捡出的不合格品送不合格品室，按规定进行销毁处理。5.9.4 关机，清场，挂上状态标识。5.10 贴标：5.10.1 按包装指令领取所用的标签，双人核对无误后，将目检机输送过来的半成品贴标。5.10.2
13、 贴标时随时检查标签规定处印上的产品批号、有效期至及标签内容的清晰度。5.10.3 随时检查贴签的质量，不得有歪签、污签、破签等不合格品。5.11 包装：5.11.1 装盒：每 6 瓶连同一张说明书装 1 小盒。5.11.2 装箱：每 120 小盒连同一张装箱单装为一大箱，箱口处用胶带封口。5.11.3 捆扎：将大箱用捆扎机捆扎，同时填写请验单，中心化验室按成品取样方法取样，按成品项目进行检验。5.11.3.1 提供大于 4.5Kg 的压缩空气。5.11.3.2 调整设备，使之符合大箱的外形尺寸。5.11.3.3 安装打包带、封箱胶带。5.11.3.4 开机，封箱、喷码、捆扎。第 8 页 共
14、14 页5.11.3.5 重点检查整箱的完整性，封箱效果和捆扎松紧度。5.11.3.6 关机，清场，挂上状态标识。6.环境卫生和工艺卫生6.1.生产环境卫生6.1.1 按 GMP 要求将生产区域划分为一般区和洁净区。6.1.2 车间内部必须有足够的面积和空间，室内墙面、地面、顶棚应光滑、无缝隙、不得有颗粒物质脱落，并能耐受清洗和消毒，且通道宽敞并具有足够的照明设备。6.1.3 洁净生产区设有空调设施对温度及湿度进行调节，温度为 1826，相对湿度为 4565，以保证药品质量；一般生产区设置了舒适性空调以改善操作工人的劳动环境。6.1.4 厂房洁净、整齐、走廊、卫生间等公共场所有专人清扫。6.1.5 洁净厂房内的地漏设置了可靠的液封装置，且在生产过程中液封不得打开。6.1.6 车间的进出口设电击杀虫灯，以防止飞虫进入。6.1.7 室内应布局合理，防止原辅料、半成品的交叉污染和混淆，并设置相应的半成品贮存室。6.1.8 设备、管道、管线排列整齐并保温包扎光洁，无跑、冒、滴、漏，药物直接接触的设备表面光洁，易清洁耐腐蚀，与生产的药物不发生化学变化或吸
