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1、1来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制【关键词】 卵巢过度刺激综合征； 芳香酶抑制剂； 三唑类；综述文献类型卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种常见的医源性疾病，常发生于控制性超排卵患者。随着辅助生殖技术的开展，促排卵药物的使用越来越普遍，如克罗米酚(clomiphene,CC)、尿促性腺激素(human menopausal gonadotrophin,HMG)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)、纯卵泡刺激素(pure follicle-stimulating homrmone,pure FSH)、促性腺激素释放激素（gonadotro
2、pinreleasing hormone，GnRH）等，OHSS 的发生率呈上升趋势。芳香化酶是雌激素合成的限速酶，来曲唑(letrozole,LE)是一种口服的非甾体类第三代芳香化酶抑制药，半衰期短（48 h） ，不占据雌激素受体，多诱导单个卵泡发育，且没有外周抗雌激素的作用。LE 导致 OHSS 的发生罕见报道，主要与其对雌激素、孕激素、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等方面的影响有关，现就 LE 与 OHSS 发生之间的关系做一综述。1 OHSS 与雌激素、孕激素、VEGF2OHSS 是随着辅助生殖技术的开展，广泛使用超促
3、排卵药物而出现的一类严重的医源性并发症。OHSS 以多卵泡的发育、血雌二醇(estradiol，E2)水平升高和卵巢增大为特点，严重者可出现肾功能衰竭和血管栓塞，甚至危及生命。OHSS 的发生率约为0.5%5%，发病机制不明，可能是由于过多的外源促性腺激素使卵巢合成过多的雌激素、前列腺素，并激活了卵巢肾素 血管紧张素系统，也与 VEGF、白细胞介素家族(IL2, IL6, IL8, IL10, IL18)、细胞黏附分子、一氧化氮、血管性血友病因子、组胺、催乳素等有关1。1.1 OHSS 与雌激素多数学者认为，OHSS 与 hCG 注射前的雌激素水平直接相关，雌激素水平越高，发生 OHSS 的可
4、能性越大。Gustofson 等对 47位 E2 水平明显升高的 OHSS 高危患者使用醋酸加尼瑞克 (GnRH 拮抗剂)，E2 水平明显下降， OHSS 发生率降低，并获得 68.1%的妊娠率1。也有研究发现，hCG 注射日血 E2 水平超过 6 000 pg/mL,卵泡数30 个者,都是辅助生殖技术中发生重度 OHSS 的高危因素。Babyof 等对 28 例多囊卵巢(polycystic ovary，PCO)患者行体外授精(in vitro fertilisation,IVF)治疗，应用 FSH 和 GnRH 拮抗剂促排卵，最后促卵泡成熟随机的分成两组，一组应用短效 GnRH 激动剂(G
5、nRHa)，另一组应用 hCG.GnRHa 组的抑制素 A、E2 和孕酮3(progesterone,P)显著低于 hCG 组，以胚胎移植日最为明显，该组均未发生 OHSS，而 hCG 组有 4 例发生严重的 OHSS。从而推断，用 GnRHa 代替 hCG 促卵泡最后成熟可以显著降低黄体期抑制素A、E2 和 P，预防 OHSS 的发生2。注射 hCG 日 E2 浓度是判断 OHSS 高危病例的常用指标之一。Aboulghar 等研究发现，随着 E2 水平的升高，发生 OHSS 的风险也增加，监测 E2 可有效预防 OHSS3。在控制性超促排卵中，对有 OHSS 高危因素的患者，当血清 E2
6、值升高时停止注射促性腺激素，继续使用 GnRH 类似物，直至血清 E2 降至安全范围时再注射hCG 可降低 E2,降低 OHSS 的发生率4。未发生 OHSS 者 E2 水平在注射 hCG 后不再继续增加，而 OHSS 者在注射 hCG 后 E2 仍继续显著增加，说明连续监测 E2 对 OHSS 的预测有一定作用。1.2 OHSS 与孕激素Ohba 等通过建立 OHSS 大鼠模型，证实 P 可导致毛细血管渗透性增加、卵巢增大，与 OHSS 的病理生理过程有关。抗孕激素美服培酮(Mifepristone, RU486)干预后，能减缓 OHSS 的病情发展，减少卵巢 VEGF 的产生，并呈剂量依赖
7、性，证实 P 可能通过特异性增加卵巢 VEGF 的表达参与 OHSS 的发生5 。Manolopoulos等发现，9 例使用 HMG 或重组 FSH(recombinant FSH, rFSH)患4者，给予 GnRH 诱导排卵后发生 OHSS 者，腹水和血清中 E2、P显著升高6。另外也有报道，在研究 OHSS 与 E2、P 之间的关系中，给予实验动物 FSH 及黄体生成素（LH）各 75 单位，共 7 d，最后给予 2 500 单位 hCG 刺激排卵，与基础水平相比，给药后血E2 和 P 明显升高。1.3 OHSS 与 VEGF1994 年，Mcaure 等第一次提出 VEGF 与 OHSS
8、 发病的相关性，发现 OHSS 患者腹水中 VEGF 水平显著升高，VEGF 抗血清可以减少 70% 的 OHSS 腹水形成。Wang 等研究也发现，hCG 通过上调卵巢颗粒细胞 VEGF mRNA，对于 OHSS 的发生起重要作用7。动物研究证实，VEGF mRNA 于 LH 峰值后表达增加，VEGF mRNA 与 hCG 呈时间剂量依赖关系，血、腹水、卵泡液中 VEGF与 OHSS 显著相关，发生严重 OHSS 者腹水中 VEGF 是血管高渗透的主要媒介。也有研究发现，OHSS 组取卵日的血清和卵泡液VEGF 水平均明显高于非 OHSS 者，注射 hCG 后 36 h，卵泡液中的浓度约为腹
9、水中的 100 倍，提示 VEGF 参与 OHSS 的发生。Albert 等选择人肺微血管内皮细胞(HUMECL) 作为 OHSS 的体外模型，当 HUMECL 与高剂量的 E2 一起培养时，VEGF、IL6 、IL1 未见明显改变。然而，当 hCG 作用于HUMECL，可引起 VEGF 的急剧释放和 IL6 的显著增加，同时导5致 VEGG 受体表达增加，从而引起血管通透性增加，抗人 VEGF 抗体可逆转上述变化8。Soares 等提出，用 LH 或 GnRH 类似物诱导排卵可防止 VEGF 过度表达，减少 OHSS 的发生率9 。目前较一致的看法是，血清 VEGF 水平可预测 OHSS 发
10、生。对 423 位进行 IVF 治疗或 IVF/卵母细胞单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)的患者分别测定 hCG 注射日、取卵日、移植日的血清 VEGF，发生 OHSS 的患者，在 hCG注射日和移植日的血清游离 VEGF 显著升高。福建医科大学学报 2009 年 9 月 第 43 卷第 5 期陈小莉等：来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制2 LE 调节 OHSS 的可能机制LE 的促排卵机制目前尚不清楚，可能通过中枢和外周机制来实现。中枢性：通过抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘
11、脑/垂体的负反馈抑制，促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵；外周性：通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，从而增加卵巢内卵泡对 FSH 的敏感性。研究发现，LE 可明显降低 OHSS 的发生，推测可能与以下几点有关：62.1 LE 通过降低雌激素水平影响 OHSS 的发生在 IVF 或 ICSI 周期中，取卵后于黄体期给予 LE 2.5 mg 研究其对黄体功能的影响，发现 LE 减少 E2 水平,使 LH 峰快速回复，有利于防止 OHSS10。Fatemi 等也报道,黄体期给予 LE 5 mg，与安慰剂组相比，hCG 注射后的第 4，7 ，10
12、 天，E2 明显降低11。Bayar 等对 46 位因男方不育或不明原因不孕的妇女给予 LE 或CC，两组 hCG 注射日雌激素水平分别是 191.5 pmol/L 与 476.0 pmol/L，差异有显著性意义1213 。Topipat 等也有相同报道14。Gregoriou 等对 CC 联合宫内人工授精(intrauterine insemination IUI)失败者，采用 LE 联合 IUI 或 FSH 联合 IUI 方案，结果发现，LE组 hCG 注射日 E2 水平明显降低， OHSS 风险也较低1516 。另外有报道，IUI 中，LE 联合 rFSH 组的 E2 峰明显低于 CC
13、联合 rFSH组(914187 pg/mL；1 207309 pg/mL)。Sh 等也做了相同研究，结果同前17 。Mitwally 等对不明原因不孕及 FSH 促排卵低反应者进行研究，IUI 周期中对比单用 FSH 与联合使用 LE 组，结果发现，后者所需 FSH 量显著下降，成熟卵泡数和临床妊娠率增加，每成熟卵泡的平均血 E2 水平明显降低1819 。Requena 等也发现，LE可减少癌症治疗中有妊娠要求者的 E2 水平，对乳腺癌患者，用促性腺激素加上 LE(5 mg/d)促排卵，可明显降低 E2 水平，且不影响卵母细胞的质量、受孕率及所获的胚胎数目20。72.2 LE 通过调节孕激素水
14、平减少 OHSS 的发生Steirteghem 等发现，对 15 位接受 IUI 治疗者给予 LE 2.5 mg/d 和 CC 100 mg/d，结果显示，月经第 9，13，15 天及 IUI治疗后第 3，6 天 LE 组血 E2 明显降低，LH 峰日血 E2 与 P 明显降低，卵泡数减少21 。Badawy 等的研究发现，对 438 个多囊卵巢综合征(PCOS) 患者(1 063 个排卵周期) 随机给予 LE 和 CC 促排卵，结果同前22 。在研究 LE 与 CC 对小鼠子宫内膜容受性和激素水平的影响中发现，LE 组模型 E2、P 明显低于 CC 组。另有报道，采用LE 0.1,0.5,1
15、 mgkg-1d-1,连续灌胃 21 d 建立 PCOS 大鼠模型，模型组血 E2、P 明显降低，并与 LE 呈剂量依赖性。2.3 LE 通过调节 VEGF 的水平影响 OHSS 的发生LE 在促排卵应用及动物实验中 ,与血清、卵泡液中的 VEGF 的关系鲜见报道。Robb 等研究发现，在狒狒的早期妊娠阶段，LE 抑制 E2 可减少胎盘滋养层 VEGF 的表达23 。Bottini 等发现, 单用 LE及加上环磷酰胺对早期乳癌患者进行治疗 6 月，对比治疗前与治疗后残余组织中的 VEGF，发现 2 种方案均可明显降低 VEGF 的表达24。另有报道，高浓度的三苯氧胺、LE 等可抑制 VEGFA
16、 基因转录。Ludwig 等对重度 OHSS 患者的血细胞比容、血 hCG、血 E2、血 VEGF 进行分析后发现，血 E2 与血 VEGF 呈统计学相关25。研8究表明,月经周期优势卵泡和黄体 VEGF 与血清 E2、P 呈正相关。如上所述，推测 LE 可能通过降低 E2 减少 VEGF 的分泌而降低 OHSS的发生率。LE 促排卵作用与 VEGF 的关系还有待临床及实验的进一步研究。3 LE 应用于 PCOS 患者的临床观察3.1 PCOS 是发生 OHSS 的高危因素PCOS 临床表现以月经稀发的慢性或持续无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样变为特征。由于 PCOS 或 PCO 者对促性腺激素敏感，促排卵过程中卵泡数量较多，雌激素水平明显增高，使发生OHSS 和多胎妊娠的危险性明显增加。Tummon 等对相关数据分析后发现，PCO 与 OHSS 有明显的
