阿托伐他汀钙可行性报告

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1、科研思路与新药开发阿托伐他汀在中国仿制的可行性报告姓名：李岩学号:068612077年级：06 级华方临床药学 2 班 阿托伐他汀阿 托 伐 他 汀 片 .立 普 妥 .20mg*7 片 .辉 瑞 制 药 有 限 公 司【 别 名 】 立 普 妥 , 阿 托 伐 他 汀 钙 【 外 文 名 】 Lipitor , Atorvastatin Calcium 【 药 理 毒 理 】 本 品 为 HMG-CoA 还 原 酶 选 择 性 抑 制 剂 ， 通 过 抑 制 HMG-CoA 还 原酶 和 胆 固 醇 在 肝 脏 的 生 物 合 成 而 降 低 血 浆 胆 固 醇 和 脂 蛋 白 水 平 ，

2、并 能 通 过 增 加 肝 细 胞 表面 低 密 度 脂 蛋 白 （ LDL） 受 体 数 目 而 增 加 LDL 的 摄 取 和 分 解 代 谢 。 本 品 也 能 减 少 LDL的 生 成 和 其 颗 粒 数 。 本 品 还 能 降 低 某 些 纯 合 子 型 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 （ FH） 的 低 密度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （ LDL-C） 水 平 ， 而 一 类 型 的 人 群 对 其 他 类 型 的 降 脂 药 物 治 疗 很 少 有 应答 。 本 品 能 降 低 纯 合 子 和 杂 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 、 非 家 族 性 高 胆 固 醇

3、血 症 以 及 混 合性 脂 类 代 谢 障 碍 患 者 的 血 浆 总 胆 固 醇 （ TC） 、 LDL-C 和 载 脂 蛋 白 B（ ApoB） ， 还 能 降低 极 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （ VLDL-C） 和 三 酰 甘 油 （ TG） 的 水 平 ， 并 能 不 同 程 度 地 提 高血 浆 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （ HDL-C） 和 载 脂 蛋 白 A1（ ApoA1） 的 水 平 。 【 适 应 证 】 杂 合 子 家 族 性 或 非 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 和 混 合 性 高 脂 血 症 ， 也 用 于 纯合 子 高 胆 固 醇 血 症

4、 。 【 不 良 反 应 】 本 品 可 被 较 好 地 耐 受 ， 不 良 反 应 多 为 轻 度 和 一 过 性 ， 最 常 见 的 是便 秘 、 腹 胀 、 消 化 不 良 和 腹 痛 。 因 本 品 的 不 良 反 应 而 停 药 者 2%。 其 他 有 ALT 升高 （ 0.7%） ， 发 生 在 用 药 16 周 内 。 【 相 互 作 用 】 本 品 与 含 有 炔 诺 酮 和 炔 雌 醇 的 口 服 避 孕 药 合 用 时 ， 能 分 别 使 诺 酮和 炔 雌 醇 的 AUC 增 加 30%和 20%； 与 红 霉 素 合 用 时 ， 本 品 的 血 浆 浓 度 约 增 高 4

5、0%； 与地 高 辛 合 用 时 ， 多 次 给 药 后 ， 地 高 辛 的 稳 态 血 药 浓 度 增 加 约 20%， 应 对 地 高 辛 浓 度 进行 监 测 ， 与 考 来 烯 胺 （ 消 胆 胺 ） 合 用 时 ， 本 品 的 血 浆 浓 度 降 低 约 25%， 但 降 低 LDL-C的 效 果 较 单 用 本 品 或 考 来 替 泊 的 效 果 都 大 。 本 品 与 环 孢 菌 素 、 烟 酸 、 红 霉 素 及 吡 咯 类 抗真 菌 药 合 用 ， 发 生 肌 病 的 危 险 性 增 加 。 【 用 法 用 量 】 po， 可 在 任 何 时 间 单 剂 量 服 用 ， 进

6、食 或 非 进 食 时 均 可 。 起 始 剂 量为 10mg,qd， 剂 量 范 围 为 10 80mgd-1。 根 据 治 疗 目 标 和 治 疗 反 应 采 取 个 体 化 治 疗方 案 。 对 肾 功 能 不 全 患 者 ， 不 必 调 整 剂 量 。 【 注 意 事 项 】 活 动 性 肝 病 或 原 因 不 明 的 转 氨 酶 持 续 升 高 患 者 及 对 本 品 的 任 何 成分 过 敏 者 、 孕 妇 和 哺 乳 期 妇 女 禁 用 。 使 用 本 品 治 疗 前 、 治 疗 6 周 及 12 周 或 增 加 药 物 剂 量 后 进 行 肝 功 能 检 测 ， 并 在 以后

7、定 期 测 定 肝 功 能 。 治 疗 过 程 中 出 现 弥 漫 性 肌 痛 、 肌 肉 触 痛 或 无 力 ， 特 别 是 伴 有 全身 不 适 或 发 热 时 ， 或 /和 肌 酸 磷 酸 激 酶 （ CPK） 水 平 明 显 升 高 ， 应 考 虑 肌 病 的 可 能 性 。如 为 肌 病 ， 应 停 止 本 品 的 治 疗 。 使 用 本 品 前 ， 应 通 过 适 当 饮 食 、 运 动 和 减 轻 肥 胖 的体 重 等 方 法 控 制 高 胆 固 醇 血 症 ， 并 治 疗 其 他 原 发 疾 病 。 本 品 过 量 无 特 殊 治 疗 。 一 旦发 生 过 量 ， 应 予 以

8、对 症 及 相 应 7 的 支 持 疗 法 ， 血 液 透 极 不 能 显 著 增 加 其 清 除 。 开 始 治 疗 和 /或 增 加 剂 量 后2 4 周 应 监 测 血 脂 水 平 ， 并 据 此 对 剂 量 进 行 相 应 的 调 整 。 对 纯 合 子 高 胆 固 醇 血 症患 者 ， 除 非 无 法 进 行 其 他 治 疗 ， 本 品 应 作 为 其 他 降 脂 治 疗 措 施 （ LDL 血 浆 分 离 置 换 ）基 础 上 进 行 的 治 疗 手 段 。 【 规 格 】 片 剂 ： 10mg， 20mg,40mg。国 药 准 字 J20030048英 文 名 称 ： Atorv

9、astatin阿托伐他汀作用机制立普妥分子结构式：-选择性 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类），主要作用于肝脏。-吸收迅速，1-2 小时内达到最大血药浓度。-平均血浆清除半衰期较长为 14 小时。-立普妥活性代谢产物发挥抑制胆固醇合成作用，时间长达 20-30 小时。立普妥作用机制：强劲降脂作用的可能原理：分析国内外五大品种市场销售阿托伐他汀（立普妥，Lipitor） 是目前全球处方量最多的降胆固醇药物，由美国辉瑞公司研制，自 1997 年在全球上市以来，销售额节节攀升。2002 年销售额达到 79.72 亿美元，成为全球最畅销药物，2004 年销售额更是突破 100 亿美元大关，独领风骚

10、。近几年增幅有所放缓，2007 年全球销售额为 126.75 亿美元，同比轻微下降了 1.64%，首次出现负增长。立普妥钙盐专利（US 5273995） 将于 2011 年 6 月到期。立普妥片剂于 1999 年 9 月30 日在中国获得药品行政保护（2007 年 3 月 30 日到期） ，2000 年片剂获准进口。北京嘉林药业的阿托伐他汀钙片（商品名：阿乐）抢在立普妥片剂获得行政保护前取得生产批文。2005 年，阿托伐他汀钙胶囊剂获准生产，现仅有河南天方药业一家有生产文号（商品名：尤佳） 。在国内，2007 年立普妥占据了阿托伐他汀钙 75%左右的市场份额，优势明显。近两年，阿乐和尤佳的销售

11、额一直保持增长的势头，逐渐蚕食立普妥的市场。立普妥的专利期五项专利中，第 5969156 号专利将在 2016 年 7 月 8 日到期，它在儿科领域的保护期到 2017 年 1 月 8 日届满。另外四项专利分别在 2009 年 9 月 24 日、2010 年 12月 28 日、2014 年 11 月 11 日、2013 年 1 月 19 日到期，但是它们在儿科领域的保护期分别在 2010 年 3 月 24 日、2011 年 6 月 28 日、2015 年 5 月 11 日、2013 年 7 月 19 日届满。按目前的趋势推算，在美国，这些专利保护的药物还将为辉瑞公司带来 600 多亿美元的销售

12、收入。按照目前的发展趋势来看，在不不久的将来，也就是在其专利期满后，随着中国人均水平的提高。将为中国的医药品市场至少能销售 50 亿。03-08 阿托伐他汀钙市场份额变化辉瑞公司(Pfizer)的阿托伐他汀(atorvastatin，立普妥，Lipitor)1997年英国首次上市，每天仅口服一次，单一用药即可调节多种血脂，临床验证该药的疗效明显优于其它他汀类药物。因而该药一上市就显示了良好的发展势头，上市仅 1 年多就占据了他汀类药物 30的市场。据辉瑞公司最新公布数据显示，2006 年阿托伐他汀全球性市场已达到了 128.86 亿美元，同比上一年增长了6%。2007 年立普妥在全球市场取得了

13、 126.7 亿美元的辉煌业绩，但比上一年下降了 2%。2008 年二季度，立普妥的销售额攀升了 9%，达到 30 亿美元，上半年达到了 61.13 亿美元。2000 年，立普妥进入中国。药品于 1999 年 9 月 30 日在中国获得的药品行政保护，新药保护期至 2007-9.28 结束。近几年，阿托伐他汀一直保持强劲的增长势头，2006 年同比增长 113%。2007年全国市场销售已达 6 亿多人民币。2007 年 1 月，国家对药品进行降价。国产阿托伐他汀规格为 10mg7 的最高零售价定价为 34.60 元，与之前相比降低了24.78%。原研药 10mg 立普妥最高零售价定价为 58

14、元，同比此前降低了4.92%。而 20mg7 的立普妥的价格仍为 82 元，没有降价。受到药品降价的影响，阿托伐他汀 2007 年增长率明显下降。但增长势头不变，未来几年，阿托伐他汀将会继续增长，占据他汀类药物的霸主地位。表 1 2004-2007 年阿托伐他汀钙市场规模图 1 2003-2008 一季度阿托伐他汀钙市场销售情况图 2 2003-2008 一季度阿托伐他汀钙市场金额与增长率变化内资企业要崛起阿托伐他汀上市之后迅速成为全球降血脂的畅销药物，国内仅大连辉瑞制药、北京嘉林生物制药和河南天方药业有销售，商品名分别为“立普妥”、“阿乐”和“尤佳”。由于该品种属于新药保护品种，故市场上基本

15、是大连辉瑞制药、北京嘉林生物制药霸市，尤以大连辉瑞为翘楚，河南天方药业所占份额很少。不过近几年来，大连辉瑞一枝独大的局面在慢慢改观。其市场份额在缓慢的下降，从 2005 年的 79.65%减少到 2007 年的 73.49%。北京嘉林生物制药的份额从 2005 年的 20.38%增加到 2007 年的 24.28%。他们在销售数量上的差距也越来越小的。内资企业已经占据 40%以上的市场。图 3 2003-2008 一季度阿托伐他汀钙生产企业市场份额变化剂型阿托伐他汀有 2 种制剂形式：片剂和胶囊剂。而片剂占据绝对的领导地位。在片剂各规格中，以 10MG 和 20MG 的占据主导。 20MG 的

16、应用量自 2004 年起，销售急剧上升，在 2007 年终于超过了 10MG，占据市场用药首位。图 4 2003-2008 一季度阿托伐他汀钙各剂型份额变化图 5 2003-2008 一季度阿托伐他汀钙片剂各规格金额变化城市销售阿托伐他汀钙的销售城市以北京和上海占主导。北京份额高居 36%以上，上海约 15%左右。其他城市份额都不足 10%。阿托伐他汀主要侧重中、高端消费人群，在 2 大城市占据高的份额，也不稀奇。北京嘉林生物制药公司在长沙、郑州、重庆的市场占有率高于大连辉瑞制药，在其他城市，大连辉瑞制药的市场占有率都占主导地位。图 6 2007 年阿托伐他汀钙各企业城市销售情况他汀类药物在中国市场近两年，在国内外医学界对降血脂健康教育不断加强的影响下，全面推动了调血脂药市场的快速成长，特别是受立普妥在国际市场上取得辉煌成就的刺激，他汀类药物引起了医药界的广泛关注。 数据表明，2006 年全球调血脂药