《新分子, 新细胞亚群, 新认识——追踪细胞和分子免疫学研究的最新进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新分子, 新细胞亚群, 新认识——追踪细胞和分子免疫学研究的最新进展（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1新分子, 新细胞亚群, 新认识追踪细胞和分子免疫学研究的最新进展【关键词】 IL 12 家族 IL 35 调节性 T 细胞 Th17进入 21 世纪以来, 细胞和分子免疫学研究有了新的突破。纵观其发展过程, 我们不难发现, 每项重大的突破无不包含着新的分子（细胞因子、 膜受体、 转录因子） 、 新的细胞亚群和新的免疫功能之间密切的联系, 使我们从整体水平不断深入地去认识免疫系统和功能及其复杂的免疫网络。1 Foxp3 和 IL35 是 Treg 发育和功能的关键功能分子调节性 T 细胞（regulatory T cells, Treg）无疑是近 10 年来免疫学研究中的一个热点。20 世纪
2、80 年代, 在体内外实验的基础, 提出了抑制性 T 淋巴细胞（suppressor T lymphocyte, Ts）概念, 认为 Ts 主要是 CD8+的 T 细胞, 并且一度将 Th/Ts 比例的检测作为判定机体免疫状态的一个重要指标。由于 Ts 缺乏明确的表面标志, 无法获得特异性表型的细胞亚群, Ts 细胞的研究逐渐冷落下来。目前发现在 CD8+细胞群中确有一个抑制性亚群, 这与最初 Ts 的概念并非相同。CD4+CD25+T 细胞是一群具有抑制作用的 Treg。根据其产生来源可分为来自于胸腺的天然发生的调节性 T 细胞2（naturally occurring regulatory
3、 T cells, nTreg）和诱导性（或称适应性）调节性 T 细胞（induced regulatory T cells, iTreg） 。Treg 的研究迅速从基础免疫学扩展到临床免疫学, Treg 与多种免疫性疾病的发病机制或免疫状态密切相关, 并为自身免疫病、 过敏性疾病、 移植排斥、 肿瘤以及感染性疾病等疾病的治疗提供了新的思路和策略。Foxp3 在 Treg 中, 无论是表型或者是功能都是一个关键的转录因子。Foxp3 是 forkhead/wingedhelix 转录因子家族的一个成员, 能够把 Foxp3 和 Treg 联系在一起, 得益于一种动物疾病的模型, 即 Foxp3
4、 基因发生突变（2 个碱基的插入导致基因移码突变）的 Scurfy 小鼠。随后在人类发现了免疫调节障碍、 多种内分泌病和肠病综合征（IPEX ） 。由此得知, Foxp3 在维持自身免疫耐受中发挥重要作用。Foxp3 是 Treg 细胞一种最为关键的表型 , 更重要的是, Foxp3 调节的靶分子如 Smad7、 IL35 中的 EBI3 亚单位等与Treg 的负调控功能相关。以往认为, Treg 发挥负调控的分子机制可能是通过与靶细胞的直接接触（如 Treg 膜表面膜型 TGF、 CTLA4 和 GITR 分子）和分泌抑制性的细胞因子如 TGF 和IL10 来发挥作用的。新近, Vignal
5、i 和 Liew 两个小组发表了有关IL35 的论文, 并初步证明 IL35 主要由 Treg 分泌, 是 Treg 发挥免疫负调控的效应分子1。IL35 是 IL12 家族中的一个新的成员, 是由 p35（同 IL12 共有亚单位）和 EBI3（与 IL27 共有亚单位）3所组成。在体外, 当 Treg 与效应 T 细胞共培养时, Treg 中 IL35 基因表达上调。目前已知, EBI3 是 Treg 细胞中 Foxp3 转录因子作用的下游靶分子。IL35 可促进 CD3 mAb+CD28 mAb 诱导小鼠CD4+T 细胞的增殖 , 包括具有抑制作用的 CD4+CD25+ Foxp3 Tr
6、eg 和 CD4+CD25-T 细胞亚群。在其他不同的条件下, 如 CD3 mAb+APC 活化 T 细胞, 或 OVA 肽段刺激转基因小鼠 OVA 特异性CD4+CD25-T 细胞增殖中 , IL35 则有很强的抑制作用。IL35 另一个重要功能是体内和体外均可抑制 Th17 的分化及其 IL17 的产生, 可明显降低小鼠胶原诱导关节炎的病情。缺失 Ebi3 和 IL12a 基因（分别编码 EBI3 和 IL12p35 亚单位）的 Treg 丧失对效应 T 细胞的抑制能力, 也不能有效治愈动物模型中小鼠炎症性肠炎。IL35成为继 TGF 和 IL10 后一种新的抗炎细胞因子 , 可能成为治疗
7、肿瘤、 感染性疾病（如 HCV）和自身免疫病的靶点。目前有关IL35 的受体及其信号途径还不清楚。2 IL17 家族和 Th17 细胞一个新的细胞因子家族的发现, 明确了一个新的 T 细胞亚群的存在。IL17A/CTLA8 最初于 1993 年发现。IL17 及其受体的结构不同于已发现其他细胞因子和受体。IL17 家族有 6 个成员IL17A、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E/IL25 和IL17F, 其中人 IL17A 和 IL17F 基因都位于 6p12, 两者同源性4最高, 并且结合相同的受体 IL17RA。尤其重要的是只有 IL17A/F是由 Th17 细胞所分泌
8、, 而 IL17 家族其他成员与 Th17 细胞的表型和功能无明显关系（表 1） 。表 1 人 IL17 家庭成员及其特征（略）*IL17F 两种异型与 IL17A 同源性程度不同 .Th17 细胞是近年来免疫学研究另一个热点。Th17 是继1986 年发现 Th1/Th2 效应细胞亚群以来, 出现的第三类效应性 T细胞。在小鼠, TGF 和 IL6 共同诱导初始 T 细胞分化为 Th172, 3, 而单独 TGF 则诱导初始 T 细胞分化为 Treg。Th17 所分泌的IL17 主要作用于非造血细胞（图 1）, 因此 IL17A/F 成为连接适应性免疫和固有性免疫重要的桥梁。由于 IL17
9、介导炎症性反应, 可能是多种自身免疫性疾病（如银屑病、 炎症性肠炎、 多发性硬化症和类风湿性关节炎等）重要的致病环节, 也成为治疗这些疾病的靶分子。图 1 Th17 细胞介导的促炎作用（略）3 IL12 家族与 CD4+T 细胞分化目前所知, IL12 家族有 4 个成员: IL12、 IL23、 IL275和 IL35, 其结构和受体见图 2。其中 IL12、 IL23 和 IL27 主要由树突状细胞和单核 巨噬细胞以及 EBV 转化的 B 淋巴母细胞产生; 而 IL35 主要由 Treg 产生。此外, EBV 转化的 B 细胞和胎盘也可产生。图 2 IL12 家族和 IL12 受体家族的结
10、构（略）APC 细胞接触抗原性质以及活化的环境不同, 在很大的程度上决定其分泌不同 IL12 家族成员, 参与不同 CD4+T 细胞的分化。IL12 是 Th1 分化的关键细胞因子,IL27 是 Th1 分化的协同因子; IL23 对于 Th17 维持存活和扩增发挥重要作用; 而 IL35 则由Treg 分泌, 不仅是 Treg 发挥负调控的重要细胞因子, 也参与 Treg的分化（图 3） 。如此看来 , 以 DC 为主要代表的 APC 细胞对于适应性免疫的调节可以从两个层面去认识: 一是加工提呈抗原, 激活初始T 细胞; 另一方面 , 根据其接触抗原的性质不同（尤其是病原微生物）, 通过分泌
11、不同的 IL12 家族成员以及其他的细胞因子, 调节免疫系统发挥相应的免疫应答, 从而最有效地清除相应的病原生物等抗原。Th1 介导的细胞免疫清除胞内感染细菌, Th2 介导的体液免疫介导抗蠕虫和抗菌免疫, Th17/IL17 介导的固有免疫如中性粒细胞以及角朊细胞合成 防御素等多种抗菌肽, 可抵御真菌、 细菌和病毒的感染。6图 3 小鼠 CD4+效应及调节性 T 细胞亚群的分化（略）4 结语CD4+T 细胞亚群可分为效应 T 细胞和调节性 T 细胞两类。Th17 是效应性 T 细胞中新的一员, 其分泌的 IL17 主要作用于非造血细胞, 参与固有免疫。IL35 是新近发现的 Treg 的效应
12、分子, 参与对其他 CD4+T 细胞亚群的负调控作用。IL12 家族的研究日益受到重视, 其不同成员分别对不同 CD4+T 细胞的分化发挥关键作用。【参考文献】1 Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, et al. The inhibitory cytokine IL35 contributes to regulatory Tcell functionJ. Nature, 2007, 450(22): 566-569.2 Laurence A, OShea JJ. Th17 differentiation: of mice and menJ. Nature Immunology, 2007, 8(9): 903-905.3 吴长有. Th17 细胞: 一种新的效应 CD4+T 细胞亚群J. 细胞与分子免疫学杂志, 2006, 22（6）: 695-697
