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1、1抗生素 /磷酸钙骨水泥载药缓释系统研究进展作者：叶增伟，刘随意，苏佳灿【摘要 】 抗生素/磷酸钙骨水泥(CPC)载药缓释系统在修复骨缺损的同时持续释放抗生素发挥局部抗感染作用，是骨髓炎理想的治疗手段。载入的抗生素能影响 CPC 的固化时间、机械强度等理化性质，而抗生素的释放与 CPC 的孔隙率、微孔直径等显微结构参数相关。随着抗生素/CPC 载药缓释系统相关的实验研究不断深入，距离广泛临床治疗将为期不远。 【关键词】 骨水泥;抗生素;药物释放系统;骨髓炎【Abstract】 Antibiotic/calcium phosphate cement drug delivery system ha
2、s functions of repairing the bone defect and controlling the bone infection,which is the ideal treatment for osteomyelitis.Contained antibiotic can affect the physical and chemical properties of calcium phosphate,such as setting time and mechanical strength,while the release of antibiotic is related
3、 to the parameters of microstructure of calcium phosphate cement including porosity and pore diameter.As the experimental 2study of antibiotic/calcium phosphate cement drug delivery system goes on,a broader clinical application will not be far off.【Key words】calcium phosphate cement;antibiotic;drug
4、delivery system;osteomyelitis骨缺损合并感染，是临床治疗上较为棘手的难题，不合理的治疗容易使病情慢性化，甚至进展为感染性骨不连。抗生素局部缓释系统除了作为骨替代材料修复骨缺损外，还能在局部持续释放高浓度抗生素，发挥强大的局部抗感染作用，在骨折感染防治方面拥有潜在的广阔临床应用前景。磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)因其良好的生物相容性、低温自固化、降解可靠、可注射性以及随意塑形等特点，成为主要的抗生素缓释系统载体之一。1 概述Brown 和 Chao1于 1985 年研制出一种可生物降解的合成性骨替代材料，即 CPC，由固相磷酸
5、钙盐粉末和固化液两部分组成。固化液可以是蒸馏水、稀磷酸、磷酸盐溶液或是血清，使用时固液相按比例混合，经溶解沉淀形成主要成分为羟基磷灰石的含微孔晶3体。CPC 可在体内或是常温下经 315 分钟的固化反应自行固化，固化产物与机体骨质无机成分类似，拥有良好的生物相容性，植入体内后可逐渐降解而让新骨长入，不用二次手术移除，充分发挥骨传导和骨诱导作用。其可注射的特点可以让临床医生选择创伤更小的植入手术方式。抗生素可经液相或固相导入，弥散分布于含微孔的 CPC 固化产物，而不仅仅是黏附在骨水泥表面，因此能持续释放抗生素。抗生素/CPC 载药缓释系统的抗生素若要在植入局部充分有效地发挥抗菌作用，要求具有良
6、好的结构稳定性，不会被 CPC 固化反应破坏;具有一定范围的抗菌谱，能在感染部位有效杀灭相应细菌;对局部组织生物毒性小，不会干扰局部组织愈合或是造成组织伤害2。2 载药后 CPC 特性变化载入抗生素后，CPC 的机械强度(牵拉强度和抗压强度 )一般会下降。CPC 抗压强度主要取决于固化产物的结晶度和孔隙率。控制固相微粒直径和固液相比例在一定程度上可以调整孔隙率大小。如果孔隙率降低，则新骨长入困难，影响 CPC 骨传导性;如果孔隙率增加，则会显著减少 CPC 固化时间和抗压强度 3。Kisanuki 等4将双脱氧卡那霉素粉末和溶液分别加入 CPC 后在体外进行固化时间、压缩、孔隙率和药物洗脱试验
7、，发现随着抗生素剂量的增大，4骨水泥固化时间明显延长同时抗压缩性能下降;改变抗生素剂量，结果溶液组 CPC 孔隙率无明显变化，而粉末组 CPC 孔隙率随着抗生素剂量的增加而增大;液相抗生素洗脱率高于固相抗生素, 且释药时间延长。也有研究表明5，CPC 性质的改变还可能与抗生素和骨水泥发生化学反应有关，四环素的加入使 CPC 机械强度明显下降，这与四环素跟钙离子发生螯合有关。若事先加入已形成络合物的四环素，那四环素和骨水泥间反应明显受限，此时加大四环素的量不会造成骨水泥机械性能的明显下降。另外，Bohner 等6 研究发现，CPC复合硫酸庆大霉素后抗生素释放速率明显与硫酸根离子浓度有关，浓度越大
8、，庆大霉素释放越慢，这可能与硫酸根离子改变沉淀结晶形态有关。郜成莹和叶建东7研究发现，CPC 加入庆大霉素后能缩短其固化时间，因为庆大霉素会使 CPC 颗粒外包裹一层药物层，促使CPC 颗粒团聚，流动性降低，黏度上升，从而固化时间减短，并且CPC 加入添加剂海藻酸钠、改性淀粉后，均可使 CPC 浆体的稠度增加、黏度提高，促使 CPC 浆体的固化时间缩短。而储诚兵等 8发现，克林霉素通过降低 pH 加快 CPC 固化速率，而且复合0、2%、5%克林霉素的 CPC 固化产物晶体结构均未见差异，提示克林霉素以非晶体形式存在 CPC 中。5合理的固化时间是关系载药缓释系统临床应用价值的一个重要条件，C
9、PC 在初凝时间内具有流动性而可注射，如果初凝时间过短则不利于完成临床注入操作。CPC 在终凝时间后固化而具有一定的抗压强度，如果伤口在终凝时间前关闭则会干扰 CPC 正确塑形。储诚兵等8认为，若要符合临床操作的要求，CPC 固化时间必须满足：3 分钟初凝时间8 分钟和终凝时间15 分钟，并成功制作了符合要求的克林霉素 CPC 载药系统，有望用于合并内植物感染的骨缺损。3 抗生素释放特点3.1 释放动力学 抗生素主要通过弥散控制形式从 CPC 固化产物中释放。这也与 CPC 降解速率慢于抗生素释放速率相一致。因此，抗生素/CPC 载药缓释系统的药物释放规律也可以用 Higuchi9建立的药物扩
10、散控制体系的释放动力学模型解释：Mt=AM0DCs(2C0-Cs)t12Mt 为药物在时间 t 内释放的量;A 为载体的表面积;M0 为所载药物的总量;D为载体结晶的弥散系数; 为骨水泥孔隙率; 为骨水泥的微孔曲折度;Cs 为药物在载体中的溶解率;C0 为药物加入载体6中的最初浓度。依据该式，抗生素的释放量与时间的平方根 t 成正比。但是抗生素溶解度较低或是孔隙率不再保持恒定时，抗生素释放动力学就不再遵循 Higuchi 公式。随着载体逐渐降解吸收，载体孔隙率、微孔曲折度等显微结构也会随之改变。药物释放初始阶段，载体降解不显著，抗生素释放遵循 Higuchi 公式，释放速度较快;第二阶段，根据
11、 Tung 研究模型 10，抗生素释放量与时间成定比例增加; 第三阶段，抗生素释放渐趋平稳。Hamanishi 等 11利用 CPC 复合万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的骨髓炎，认为药物释放率与 CPC 结晶度有关。Stallmann 等 12体外实验研究 CPC 的几何形状对庆大霉素释放影响，发现不同几何形状的 CPC 药物释放过程无明显差异。3.2 释放效果 Bohner 等6通过粉剂和溶液形式复合硫酸庆大霉素研究磷酸氢钙的抗生素释放动力学，最初数小时内，药物释放非常迅速，在释放总量超过 50%前药物释放量与 t 成比例，之后药物释放渐趋平稳，7 天内抗生素基本释放完
12、毕，证实抗生素释放初期遵循 Higuchi 公式。在 Hamanishi 等11通过 CPC 复合万古霉素治疗 MRSA 相关骨髓炎的体外实验中，含 5%万古霉素的 CPC 有效释放时间明显大于含 1%万古霉素的 CPC，释放浓度均能有效作用于 MRSA，说7明有效释放时间与载入的抗生素总量有关。Chai 等13研究发现，透明质酸(HA)复合万古霉素暴露在 0.9%氯化钠溶液或磷酸盐缓冲液(PBS)后，抗生素释放时间要比暴露在人血浆中的时间要长，推测可能是血浆蛋白或是其他组分干扰了抗生素释放。在复合抗生素(庆大霉素、阿米卡星、头孢噻呋)的 CPC 和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的药物释放研究1
13、4 中，头孢噻呋有效释放时间仅持续 7 天，同等条件下明显短于庆大霉素、阿米卡星对应时间，表明释放时间的长短与抗生素的溶解度大小有关。为了让抗生素能长期在局部持续平稳释放，部分学者7在不增加抗生素载药量的情况下尝试向 CPC 中加入海藻酸钠、壳聚糖等添加剂来延缓药物释放，其中壳聚糖还有刺激骨形成和促进软骨骨化作用。有学者用含 26.7%锶的 磷酸三钙和磷酸二氢钙一水合物制作 CPC 固相，复合盐酸多西环素后 CPC 药物释放速率加快,与锶能促进抗生素吸附和解离有关15。Bohner 等16向磷酸氢钙中添加聚丙烯酸，庆大霉素有效释放时程有所延长，尤其是加入大分子量的聚丙烯酸后效果更明显，认为部分
14、药物从硫酸庆大霉素与聚丙烯酸形成的复合物解离释放有关。为了尽量减少初期抗生素爆发式释放而获得较为平稳释放曲线，Hofmann 等17 通过调整固相微粒直径大小和直径分散度以及枸橼酸浓度，获得孔隙率低至 11%(减少了 60%)、抗压强度增至 52MP(增加了 100%)的 CPC,复合的万古霉素、环丙沙星基本呈线性释放。8郜成莹和叶建东7使用真空灌注药物溶液的方法制备的载药CPC 的庆大霉素释放量，高于通过粉体混合方式制备的载药 CPC 的药物释放量。Bohner 等6 认为以粉剂还是溶液形式导入抗生素均不会造成抗生素释放量的差别。可以认为，抗生素在 CPC 固化反应完成前导入能弥散分布于 C
15、PC 固化产物中，部分抗生素可吸附于闭合微孔中，而抗生素在 CPC 固化反应完成后导入，抗生素只能吸附在载体表面并经 CPC 固化产物开口孔隙进入内部开放性微孔黏附其表面。抗生素/CPC 载药缓释系统在填充骨缺损的同时又可实现药物局部释放，但是长期持续释放抗生素，抗生素局部浓度必然会逐渐下降，后期容易在抗生素低浓度释放时产生耐药性18。Joosten等19发现， 60 天后仍然有庆大霉素从骨水泥中释放出来。难溶于水的吉他霉素、麦白霉素、环丙沙星等抗生素释放更加缓慢。李茂红等20选择氯化钠作为易溶物模型和难溶于水的氯霉素作为难溶抗生素的模型制备快释型 CPC，通过易溶物迅速溶出使孔隙率和孔径增大
16、，导致表面积相对增大，加快药物释放，实现抗生素在 7 天内完全释放，而且可以通过改变液相成分以及增大固/液比等改善氯化钠加入带来的凝结时间延长和抗压强度降低变化，但快释型 CPC的安全性和有效性需待进一步检验。94 抗菌效果4.1 动物实验 复合抗生素的 CPC 植入动物骨感染模型后，发挥了预期的抗感染作用，但是能否独立完成局部抗感染的作用尚有争议。Stallmann 等 21在兔股骨接种金黄色葡萄球菌后，分别植入复合庆大霉素和人乳铁蛋白片段(human lactoferrin 111，hLF111) 的 CPC，结果两组骨髓炎进展明显受抑制，并且复合庆大霉素组抑制作用更明显。Lazarettos 等22用复合替考拉宁的 CPC 植入兔股骨内，结果证实有新骨形成并能较好地修复骨缺损，可有效治疗耐药性骨髓炎。陈德敏等23以无机骨水泥(HAC)作为药物缓释载体，载入
