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1、在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键。肿瘤标志物（Tumor Marker TM）在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的实用价值。自 80 年代以来，随着应用 B 淋巴细胞杂交瘤制备肿瘤单克隆技术的不断成熟，出现了大量的抗肿瘤的单克隆抗体，并与同时出现且日新月异的免疫学检测技术（RIA、 IRMA、ELISA、CLIA 、IFA、TRFIA 等）相结合，发展了众多的肿瘤标志物检测项目并不断地应用于临床，已成为肿瘤患者的一个重要检查指标。1、 概述1.1 一般而论，肿瘤标志物主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是缩主
2、对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中，有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量。通过测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预后，这类 TM 称为体液TM。随着分子生物学技术的发展，从分子水平发现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发展密切相关，所以测定癌基因、抑癌基因及其产物也属 TM 之列。由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等，故把这类物质称为细胞 TM。由于肿瘤发生发展的原因至今不明，因此，TM 的定义还有待于进
3、一步的完善。1.2 理想 的肿瘤标志物的特点：所谓理想 的肿瘤标志物，一般认为应具有下列特点：(1)敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者；(2)特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应 100准确；(3)有器官特异性，能对肿瘤定位；(4)血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后；(5)半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移；(6) 测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。但至今为止，尚无一种理想 的 TM。由于肿瘤基因的复杂性，没有一种肿瘤是单一类型的，故发现理想 的 TM 就十分困难。2、 肿瘤标志物的分类及临床应用肿瘤标志物用于临床诊断的有许多种，粗粗分类有癌胚抗原
4、类、酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类和细胞表面肿瘤抗原类等 6 大类。前 4 类称为血清肿瘤标志物，后两类称细胞肿瘤标志物，目前大都已可用于临床检测。2.1 血清肿瘤标志物2.1.1 胚胎性蛋白2.1.1.1 甲胎蛋白(AFP)：AFP 在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为 10005000g/L，1年内降为成人水平40g/L，终生不变。 AFP 在临床上用于以下辅助诊断：(1)产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。(2)急慢性肝炎，在 1100 例肝炎患者测定中发现 167%AFP20-90g/L，8790-400g/L，28400-1000g/L，其中 1
5、例维持1000g/L 以上达 6 周，后逐步下降。 (3)原发性肝细胞癌约 70以上 AFP 在 400g/L 以上，多逐渐升高，亦有不高于 400g/L，甚至在正常水平的患者。AFP 异质体，是指肝细胞癌产生的 AFP 与新生肝合成的在糖基链的量上有区别，因此可用Con-A(刀豆凝集素 -A)来区别，异质体亲和力大，胚胎 AFP 则亲和力小，可用电泳方法来区别肝细胞来源与肝癌细胞来源的 AFP。2.1.1.2癌胚抗原(CEA)：CEA 是一种酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，成人血清含量极低(5g/L ，29 如吸烟者为 15-20g/L，65可达 20-40g/L )。 CEAl9
6、65 年被发现时，认为是结肠癌的标志物(60%-90 患者升高 )，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60)、肺癌(75 )和乳腺癌(60) 也有较高表达。2.1.2 糖蛋白抗原是由于细胞膜成分异常糖基化而形成的抗原。2.1.2.1 糖蛋白抗原 CA50：是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在，当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为 CA50 标志物。正常血20g/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如 666的肺癌、882的肝癌、689的胃癌、885的卵巢或子宫颈癌、944胰或胆管癌，其他如直肠癌、膀脏癌等皆有 70以上是升高的。2 .1.2. 2 CA125
7、：最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种广谱的标志物。正常值以 35Uml 为界，822卵巢癌、58胰腺癌、32肺癌，及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高，但作为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标志物，与病程有关。2.1.2.3 CAl5-3：是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，近年推出作为乳腺癌标志物，正常40Uml 哺乳期妇女或良性乳腺肿瘤皆低于此值。乳腺癌晚期 100，其他 期 75%此值明显升高。同样，该标志物也是广谱的，可见于 50肝细胞癌、53肺癌、34卵巢癌患者。由于 CEA 在乳腺癌中也有诊断价值，如两者联合将可提高 10阳性率。2.1.2.4CA19-9：CAl9-9 为唾液酸
8、化的乳-N- 岩藻戊糖 II，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，与 Lewis 血型成分有关。血清内正常值37U mL(95) ，异常升高也是在多种肿瘤出现，如 79%胰腺癌、58%结肠癌、49肝癌、67胃癌、 67 如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有 10左右是升高的。2.1.2.5CA549：CA549 也是乳腺癌的标志物，它是一种酸性糖 蛋白，大部分健康女性11Uml，异常升高者比例并不高，可见于 50乳腺癌、卵巢癌、40%前列腺癌、33肺癌患者。由此，作为乳腺癌的早期诊断，CA 则还较欠缺，应联合应用其它 TM。2.1.2.6 CA72-4：CA72-4 是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量 6U
9、ml，异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高，以6Uml 为 临界值。良性胃病仅1者升高，而胃癌升高者比例可达 426，如与 CAl9-9 同时检测，阳性率可达56。2.1.2.7 鳞状细胞相关抗原(SCC)是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。 SCC 在正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性) 而释放入血。正常人血清水平 2g/L。异常升高可见于宫颈鳞癌，21宫颈腺癌也有升高。肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从 40-100不等，而小细胞肺癌阳性率则较低(37) 。食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变
10、化(20-80 )。可见 SCC 是鳞状上皮癌的重要标志物。2.1.2.8 CA242：是一种粘蛋白型糖抗原，可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物，其灵敏度与 CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于 CA19-9。2.1.2.9 NMP22：系核基质蛋白（nuclear matrix protein）是膀胱癌的一种新的标志物，检测尿 NMP22 可鉴别良恶性膀胱疾病。2.1.3 蛋白质抗原2.1.3.1 细胞角蛋白 19 （CYFRA21-1）:细胞角蛋白是细胞体的中间丝，根据其分子量和等电点不同可分为 20 种不同类型，其中细胞角蛋白 19 在肺癌诊断中有很大价值，是小细胞肺癌的重要标志
11、物。在肺癌的血清浓度阈值为 22g/L，其敏感性、特异性及准确性分别为 57 7、919和 649。从组织学角度看，鳞癌的敏感性 (765) 较腺癌(478)为高，也高于 SCC 对两者的诊断率。细胞角蛋白 19 与 CEA 联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到 78。2.1.3.2 2-microglobulin：表达在大多数有核细胞表面，是 HLA-A、B 和-C 抗原的一分子量为 11800 链。临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。例如骨髓瘤 2-microglobulin 水平高于 4O mgL 时，
12、预示生存时间短，高于 60mg L 时，对化疗反应不敏感。此外，根据此水平还可为骨髓瘤患者分期。2.1.3.3 Ferritin：是一种铁结合蛋白，存在于各种组织，病理状态下，释放到血液增加，不是肿瘤特异的标志，在多种癌症患者血中均有不同程度的阳性率，肝癌患者的阳性率在 70以上，所以可辅助肝癌诊断。此外，在进展性乳腺癌思考 Ferritin 水平也有显著升高，且与病程有关。2.1.3.4 前列腺特异性抗原(PSA)：PSA 是目前诊断前列腺癌最敏感的指标，可用于前列腺癌的早期诊断、监测治疗及预测复发。PSA 是由前列腺上皮细胞产生的一种大分子糖蛋白，它具有极高的组织器官特异性。正常人体血清内
13、 PSA 4g/L ，这个正常值有随年龄增长的趋势。50 岁者一般低于40g/L，50-55 岁为 44g/L ，60-69 岁为 68g/L，70 岁可达 77g/L ，异常升高预示有患前列腺癌的可能。以 4g/L 为临界值，早期前列腺癌 63-70 阳性，总阳性率可达 69-925。有报告， PSA 值如为 40-100g/L，特异性相对较低，只有 25确诊前列腺癌；但10Og/L 者，往往又是晚期前列腺癌，失去早期治疗时机，这是个急待解决的问题。PSA 在血清中以多种形式存在，它主要与蛋白酶抑制物形成复合物。然而，另一种 PSA 即游离 PSA(f-PSA)，不与蛋白酶抑制物结合。由于未
14、知的原因，前列腺癌患者血清 f-PSA 百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。因此，测定 PSA 的类型和百分比有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，f-PSA 百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。而 f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总 PSA(tPSA)水平影响，据报告， 50-55 岁 f-PSA 临界值应20，60-69 岁应20， 70-75 岁28，固定临界值应是 25(占 PSA 的量).有报告773 例经组织学证实的患者(379 例前列腺癌，394 例良性前列腺病)f-PSA 在 02-50g/L，百分比从 20-52，而前列腺癌组为 12%，良性组为 18。 国内报告，如以t-PS
15、A 42g/L 为诊断标准，其敏感性 为 l00%，特异性仅 68%，符合率为 74；如以fPSA tPSA(FT) 值O11 为诊断标准，其敏感性为 85%，特异性 98，符合率96；如以 tPSA42g/L，同时 FT011 为诊断标准，其敏感性为 86%，特异性为99，符合率 97%。可见，最后一个指标为最佳。2.1.4 酶类2.1.4.1 神经原特异性烯醇化酶(NSE)：血清 NSE 是神经内分泌肿瘤的特异性标志，如神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌和小细胞肺癌(70升高) 。正常人血清 NSE 水平125Uml 目前，NSE 已作为小细胞肺癌重要标志物之一。2.1.4.2 前列腺酸性磷酸酶（PACP）：主要用于诊断前列腺癌，但诊断价值不及 PSA。2.1.5 激素类2.1.5.1 -HCG：是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，分于量为 45000，当怀孕时血与尿中水平上升，正常血中只含微量。以特殊的免疫试验可测定 HCG 的 亚单位。由于 60以上的非精原细胞瘤患者体内 HCG 上升，所以 -HCG 的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况，甚至有些肿瘤复发可在临床体征出现前几周或几个月通过测定 HCG 查出。对于妇科恶性肿瘤，除了测定完整的 HCG、游离的 亚单位外，还可测定尿与血中的促性腺激素的片段，称之为 核心(-core)。联合测定尿中 -core 与血中 CAl2
