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1、1宫颈小细胞神经内分泌癌 6 例临床病理分析作者：吴桂珠， 江忠清， 陈余鹏， 陈林【摘要 】 目的 探讨宫颈小细胞神经内分泌癌(SCNEC)的临床病理、免疫组织化学表达及治疗方式。 方法 回顾性分析 6 例 SCNEC患者的临床期别、症状、病理特点( 包括肿瘤直径、病理类型、间质浸润、脉管转移、淋巴结转移、神经内分泌标记物)以及治疗方式。结果 SCNEC 的发病平均年龄 41.1 岁(3157 岁) ，b 期 1 例，a 期 2 例，b 期 3 例，均无全身内分泌症状。6 例均至少有 2种神经内分泌标记阳性。组织学特征为肿瘤细胞小而圆，细胞质少，核染色质深染，核仁不明显，分裂象多见。综合治疗
2、有利于提高患者的生存率。 结论 SCNEC 预后差，易复发和转移，辅助放疗、化疗可能会提高患者的生存率。免疫组织化学染色有助于确诊。 【关键词】 癌，神经内分泌;宫颈肿瘤;淋巴结切除术;预后;免疫组织化学神经内分泌肿瘤是源于神经内分泌细胞的一大类肿瘤，恶性者称为神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC) 。除传统的内分泌器官外，肺、胃肠道、甲状腺、肝、子宫颈、卵巢、前列腺、膀胱等多个部位均能发生此类肿瘤。女性生殖道小细胞癌仅占全部妇科恶性肿瘤的 2%，以宫颈发生的比例最高，其次为卵巢和子宫2内膜，外阴阴道发病则十分罕见1。宫颈小细胞神经内分泌癌(small-cel
3、l neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)属 NEC，是一种极为罕见而生物学行为独特的恶性肿瘤，也是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一。笔者对 2006 年 1 月-2009 年 6 月收治的 6 例 SCNEC 病例资料进行临床病理分析，并复习文献，探讨该肿瘤的病理特点、诊断与鉴别诊断及生物学行为，以期提高临床医师对本病的认识。1 临床资料1.1 一般资料 6 例患者平均年龄 41.1 岁( 3157 岁) ，1 例绝经 3 年，1 例为宫颈残端癌(2 年前因子宫肌瘤行子宫次全切除术)合并有隐性梅毒。6 例均有接触性出血史，其中 1 例伴有分泌物
4、增多史。6 例患者病程 14 月，均无全身内分泌症状。妇科查体:6例均见外生性菜花样赘生物，1 例直径4 cm，5 例直径5 个高倍视野，计数500 个细胞。根据细胞着色深浅程度及着色细胞百分率评分：基本不着色为 0 分，着色淡为 1 分，着色较深为 2 分;着色细胞数占计数细胞总数的百分率： 5%为 0 分，6%25%为 1 分，26%50%为 2 分，51%为 3 分。将每张切片着色深浅程度与着色细胞百分率得分相乘的积作为最后得分。0分为阴性(-)，1 分为弱阳性(+)，23 分为阳性() ，4 6 分为强阳4性() 。表 1 6 例 SCNEC 患者临床治疗及预后2 结 果2.1 肉眼观
5、察 5 例 SCNEC 均为广泛全子宫及盆腔各组淋巴结清扫标本， 1 例为宫颈残端癌 (2 年前因子宫肌瘤行子宫次全切除)行宫颈切除及盆腔淋巴结清扫标本。1 例宫颈肿瘤呈菜花状，肿瘤大小分别为 5 cm4 cm3 cm，余 5 例均可查见宫颈大小不等的赘生物，质硬，触之易出血。2.2 光镜观察 H-E 染色下可见癌细胞小且较为一致，胞质少，胞核相对大，深染，核仁少见，核分裂象多见，常伴有坏死，绝大多数细胞排列呈条索状或小梁状，部分瘤组织片状坏死，个别病例癌细胞呈弥漫性改变。6 例 SCNEC 中 5 例为纯小细胞癌，1 例伴低分化腺癌，3 例清扫淋巴结有转移癌。 6 例宫颈肌层血管、淋巴管内均
6、有脉管内癌栓形成(图 1)。2.3 免疫组织化学检查 瘤细胞质内核旁可见广谱 CK 阳性表达，但阳性细胞数及强度不一。6 例肿瘤细胞的细胞质见 CgA， Syn、弥漫分布的阳性表达() ，其中 5 例 NSE 阳性表达() 、6 例肿瘤细胞中 LCA 及 Vimentin 均呈阴性表达(表 2，图 2)。53 讨 论1958 年，Wentz 等最早报道了子宫颈小细胞癌3 ， 其发病率低， 恶性程度高，诊断标准不一，命名混乱，迄今尚无统一的治疗方案。1997 年，美国病理医师协会和国家癌症研究所对宫颈NEC 分类表 2 6 例 SCNEC 患者主要病理表现及免疫组织化学情况如下4-5:典型类癌、
7、非典型类癌、大细胞及小细胞神经内分泌癌，其中小细胞癌所占比例最高，且预后更差。小细胞神经内分泌癌形态学相似于经典的肺部燕麦细胞癌，并呈现下列特点：细胞成分一致;核染色深 ;核 /质比例高; 肿瘤细胞排列呈不规则的团状，常常粘附性差;偶见菊形团或不明显的腺泡。在低分化 NEC 中常见而在鳞状细胞癌中不常见的其他组织学表现包括血管浸润、明显缺乏并存的炎症，这与鳞状细胞癌形成明显的对照6，而且快速生长、宽带状区域性坏死也是低分化 NEC 的特点。NEC 起源于人体内广泛分布的神经内分泌细胞，瘤细胞具有嗜银性，能合成和分泌胺及多肽激素，发挥神经递质、激素、旁分泌调节因子的作用，此类肿瘤能表达特有的神经
8、内分泌标志物如NSE、CgA、Syn 等，免疫组织化学检测有助于诊断。NSE、CgA、Syn 、CD56 和 Lea7 是神经内分泌细胞的特异性标志6抗体，其中尤以 NSE、CgA 和 Syn 最有意义 7。免疫组织化学和电镜检查有助于鉴别诊断，其诊断建立在组织病理形态学基础上，联合运用光镜、免疫组织化学标记和电镜检查以提高诊断的准确性8。SCNEC 免疫组织化学诊断标准：(1) 有一种或一种以上上皮性组织标记物阳性;(2)有一种或一种以上神经内分泌相关标记物阳性，具备以上 2 项标准可确诊为 SCNEC。本组 6 例均以免疫组织化学的标记而予以临床诊断，但由于术前缺乏 NEC 诊断的依据而未
9、能意识到留取标本进行电镜检查，导致临床上缺乏电镜检查资料。SCNEC 约占所有宫颈癌的 2%5%，平均发病年龄 4247岁9;肿瘤常呈内生性生长，恶性程度高，易浸润宫颈深肌层，发生早期血行和淋巴道转移。SCNEC 患者的 5 年无病生存率仅为36%，明显低于宫颈鳞癌(71%)，临床b 期及以上的患者常在诊断后的 3 年内死于此病 10。Viswanathan 等研究认为，肿瘤大小和疾病分期与预后密切相关，其他影响预后因素有淋巴结转移、间质深层浸润、切缘状态及单一的小细胞癌组织学类型等11。SCNEC 复发早，约 80%的患者在诊断后的 1 年内复发9 。肿瘤预后差，不论分化度如何，诊断时大约一
10、半以上为期或更晚，远处转移最常见于肝、肺和脑12。本组 6 例病理检查均发现脉管内癌栓形成，3 例出现淋巴结转移， 1 例术后 20 月出现盆腔转移伴深静脉血栓形成，1 例术后 17 月出现肝、肺远处转移，证实 SCNEC 预后差、恶性程度高、易浸润宫颈深肌层、发生早期血行和淋巴道转移，进而播散至其他器官的生物学行为。7近年来，伴随小细胞肺癌化疗研究的进展及对 SCNEC 病理研究的深入，化疗及综合治疗在 SCNEC 治疗中逐步显示出重要作用13。但 SCNEC 发病率低，病例数少，目前尚无统一治疗方案。有学者认为，早期病例进行手术+术后放化疗对控制局部或全身病灶以及延长生命有重要意义14。晚
11、期不能手术的则予以放疗和/ 或化疗。化疗方案中以 VAC/PE(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺/顺铂、依托泊苷)效果为佳 15。近年研究发现，化疗反应率最高的是依托泊苷和铂类，故更推荐 BEP 方案16。在采用紫杉醇、卡铂联合方案(TP 方案)治疗肺小细胞癌取得较好疗效的基础上，一些医院也尝试着将此方案用于 SCNEC 的治疗。Hoskins 等发现，与 VP 方案比较，TP 方案对 SCNEC 的疗效无提高， 但治疗的毒副作用明显降低17。因此临床强调早期诊断，采取以手术治疗为主的综合治疗方案及密切随访，有助于改善预后。【参考文献】1 韩肖燕，向 阳，王友芳. 女性生殖道小细胞神经内分泌癌J.
12、现代妇产科进展 , 2008,l7(7):541-543.2 乐 杰. 妇产科学M. 7 版. 北京:人民卫生出版社, 2008：288-291.83 Wentz W B，Reagan J W. Survival in cervical cancer with respect to celltypeJ. Cancer, 1959，12(2):384-388.4 Albores-Saavedra J，Gersell D，Gilks C B，et al. Terminology of endocrine tumors of the uterine cervix: results of a work
13、shop sponsored by the College of American Pathologists and the National Cancer InstituteJ. Arch Pathol LabMed， 1997，121(1):34-39.5 Mannion C,Park W S,Man Y G,et al. Endocrine tumors ofthe cervix: morphologic assessment， expression of human pap illomavirus， and evaluation for loss of heterozygosity on 1p， 3p， 11q， and 17p J. Cancer， 1998，83(7):1391-1400.6 Boruta D M，Schorge J O，Duska L A，et al. Multimodality therapy in early-stage neuroendocrine carcinoma of the uterine cervixJ. Gynecol Oncol, 2001,81(1):82-87.7 Tsunoda T,Jobo
