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1、第 1 页 共 13 页注射剂制备工艺第 2 页 共 13 页一、注射剂的特点和分类注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液 包括溶液型、乳状液型或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。其中，供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于 100ml）注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末 系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或混悬液的无菌粉末或无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。无
2、菌粉末用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液 系指药物制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。（一）注射剂的特点1.作用迅速可靠，其药液直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，血药浓度可迅速达到高峰发挥作用。2.使用于不宜口服的药物，易被消化液破坏的药物或首过效应显著的药物，以及口服后不易吸收回对消化道刺激性较大的药物，均可设计制成注射剂。3.使用于不能口服药物的病人，如昏迷或不能吞咽的病人。4.可发挥局部定位的作用，如局麻药的使用或造影剂的局部造影。注射剂的缺点注射时疼痛；注射给药不方便；注射剂由于不象内服药剂能经过肌体的防御组织（肝脏） ，所以质量要求比其他剂型
3、严格，使用不当更易发生危险；制造过程比较复杂。所以，口服给药效果好的药物，就不一定制成注射剂。从以上特点可以看出，注射剂的优点是十分突出的。至于注射剂的缺点由于近代医药科学的不断发展，生产技术不断革新，注射剂质量的提高已能逐渐加以克服。例如现已应用的无针注射剂、无痛注射术以及生产上实现自动化、联动化等，对克服其缺点、促进其发展创造了有利的条件。（二）注射剂的分类1、按剂型的物态分类液体注射剂：亦称注射液，俗称“水针” 。系将药物配制成溶液（水性或非水性）第 3 页 共 13 页、悬液或乳浊液，装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的。一般水溶性药物要求在注射后
4、达到速效，故多配成水溶液或水的复合溶液（如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等） 。有些药物不宜制成水溶液，如在水中难溶或为注射后能延长药效等，可制成油溶液、水或油混悬液、乳浊液。但这些注射液一般仅供肌肉注射用。液体注射剂按容量分为小容量注射剂（20ml 以下，常规为 1、2、5、10、20ml） 、大容量注射剂（50ml 以上，常规为 50、100、250、500ml 等） 。注射用粉剂：俗称“粉针” 。某些药物稳定性较差，制成溶液后易于分解变质。这类药物一般可采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。如青霉素、链霉素、苯巴比妥钠等均可制成“
5、粉针” 。近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂，如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。还有一些药物，如酶制剂（胰蛋白酶、 一糜蛋白酶、波罗蛋白酶、辅酶 A 等） ，为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂；有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂，如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。注射用片剂：系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用，如盐酸吗啡注射用片。但此类制剂目前应用极少。2、按给药部位分类按给药部位可分为皮内注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂、静脉注射剂、脊椎腔注射剂等。不同部位给药的注射剂具有不同的
6、要求：静脉注射分为静脉推注和静脉滴注，前者用量一般为 510ml，后者用量较大，多至数千毫升。静脉注射多为水溶液，注射用油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射用。凡是能够导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不宜静脉给药。脊椎腔注射液的渗透压应与脊椎液相等，注射体积在 10ml 以下。注射用水溶液、油溶液、混悬液均可作肌内注射，一般剂量在 5ml 以下。皮下注射主要是水溶液，注射于真皮和肌肉之间，药物吸收缓慢，注射剂量通常为 12ml。皮内注射系注射于表皮和真皮之间，习惯称为皮试，一次注射量在 0.2ml 以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。（三） 、注射剂的质量要求第 4 页 共 13 页1、无
7、菌 2、无热原 3、可见异物符合规定4、pH 值：注射剂的 pH 值要求尽量与血液的 pH 值 7.4 相近。一般控制在 pH4-9。5、渗透压：注射剂的渗透压要求与血液相等或相近。6、安全性与稳定性：注射剂不能对组织产生刺激或发生毒性反应；它应具有一定的化学稳定性、物理稳定性与生物学稳定性。二、注射剂的溶剂与附加剂（一） 、注射剂的溶剂1、制药用水：（1）饮用水： 通常为自来水或深井水，其质量必须符合国家 GB5749-85 生活饮用水卫生标准。（2）纯化水： 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用
8、水；可用于制备注射用水，不得用于注射剂的配制。（3）注射用水： 为纯化水经蒸馏所的的水。可作为配制注射剂的溶剂。（4）灭菌注射用水： 为注射用水按照注射剂生产工艺所制备所的水，可作为注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。2、注射用水（1） 、注射用水的质量要求中国药典2010 年版规定，注射用水为无色的澄明液体，无臭，无味，pH 值应为 5.07.0。氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属等检查，均为符合规定，同时应作细菌内毒素检查，每 1ml 中含有内毒素量应小于 0.25EU。（2）注射用水的制备及储存原水的处理制备纯化水：离子交换法。 反渗透法纯
9、化水蒸馏法制备注射用水：多效蒸馏水机 气压式蒸馏水机注射用水的收集与储存： 注射用水的收集要采用密闭收集系统，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储罐和输送管道所采材料应无菌，耐腐蚀，定期进行清洗、灭菌，防止微生物的滋生和污染，注射用水的储存可采用 80以上保第 5 页 共 13 页温、65以上循环或 4以下存放。一般情况下在 80以上保温下贮藏时间不宜超过12 小时。（二）注射剂的附加剂1、pH 值调节剂：为了增加药物的溶解度，保证药物的稳定性及减少对机体的局部刺激，满足生理适应性等要求，常需调节注射液的 pH 值。人体 pH 值为 7.4 左右，只要不超过血液的缓冲极限量，人体可
10、自行调节 pH 值，一般调节 pH 值在 49 之间。常用的 pH 值调节剂有：盐酸、碳酸氢纳、氢氧化钠及磷酸二氢钠与磷酸氢二钠。2、抑菌剂：凡采用滤过除菌或无菌操作法制备的注射剂，均应加入适宜的抑菌剂。常用的抑菌剂有：0.5苯酚，0.3甲酚，0.5三氯叔丁醇，13苯甲醇，0.2甲酯，0.02丙酯。3、渗透压调节剂：医药学上的等渗溶液是指与血浆、泪液等体液具有相同渗透压的溶液。注射液的渗透压最好与血浆渗透压相等。如 5葡萄糖注射液为等渗溶液，2025甘露醇注射液为高渗溶液。常用的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖等。4.抗氧剂：易氧化分解的药物在配制注射液时，常向注射液中加入抗氧剂、金属离子络合剂和
11、通入惰性气体，以延缓和防止注射液中药物的氧化变质，提高注射剂的稳定性。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠。常用的金属离子络合剂有依地酸盐及枸橼酸、酒石酸等。常用的惰性气体为氮气和二氧化碳两种。5.增溶剂：常用的有聚山梨酯 80 和聚氧乙烯蓖麻油。6.局部止痛剂：有的注射液用于皮下或肌内注射时，对组织常产生刺激而引起疼痛，为了缓和或减轻疼痛，可酌加局部止痛剂。常用的局部止痛剂有 12苯甲醇，0.30.5三氯叔丁醇、0.52盐酸普鲁卡因等。三、热原热源是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原，真菌甚至病毒也能产生热原。热原能引起恒温动物和人体体温
12、异常升高。1.热原的含义、组成与特性 热原是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，是微生物的代谢产物，为一高分子复合物。热原由磷脂、脂多糖和蛋白质组成，多存在于细菌的细胞外膜。其中脂多糖（LPS）是热原活性的主要成分，LPS 的结构随菌种不同而异。热原主要由革第 6 页 共 13 页兰阴性杆菌产生，且产生的热原致热作用最强，革兰阳性杆菌产生的次之，革兰阳性球菌产生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能产生热原。 当注射剂特别是输液中含有热原时，会产生热原反应，通常表现为注入人体约半小时后，出现发冷、寒战、发热（体温可高达 40以上） 、出汗和恶心呕吐等现象，严重者出现昏迷、休克，甚至危及生命。
13、2.热原的基本性质 （1）耐热性：在通常的灭菌条件下，热原往往不能被破坏，一般采用 18034小时、2503045 分钟或 6501 分钟等条件可彻底破坏热原。 （2）滤过性：热原直径约为 15nm，可通过一般滤器，甚至是微孔滤膜，孔径小于 1nm 的超滤膜可除去绝大部分甚至全部热原。 （3）水溶性：热原水溶性极强，其浓缩的水溶液带有乳光。 （4）不挥发性：热原具有不挥发性，但可溶于水蒸气所夹带的雾滴而带入蒸馏水中，因此，蒸馏水器上附有隔沫装置。 （5）被吸附性：热原可以被活性炭、离子交换树脂、石棉板等吸附。 （6）热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等所破坏。 3.热原的污染途径（1）注射用
14、水：注射用水含热原是注射剂污染热原的主要原因。由于蒸馏器结构欠合理，操作及贮藏容器不当，放置时间过长等都会污染热原。（2）原辅料：合成的化学原料污染的机会比较少，而生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，由于细菌容易增殖而容易引起热原污染，营养性药物如注射用葡萄糖由于贮存和运输过程中包装损坏而容易污染。（3）容器、设备：配制注射剂使用的容器、用具、管道、滤器等用前未彻底清洗处理合格，很容易引起细菌繁殖。（4）制造过程及生产环境：注射剂在制造过程中，由于操作人员未能严格按照操作工艺生产，操作时间过长，产晶不能及时灭菌或灭菌个符合要求都增加污染细菌机会而产生热原。另外，车间空气洁净度、温
15、度、湿度等不符合要求，使操作室有细菌污染。（5）输液器具：有时注射液本身并不含有热原，而是由于输液器具如输液吊瓶、胶管、注射用针头、针筒等未处理干净。4.除去热原的方法第 7 页 共 13 页（1）吸附法 常用对热原有较强吸附作用的活性炭作为吸附剂，通常用量为0.1%0.5%。经煮沸、搅拌 15 分钟后可除去大部分热原。 （2）超滤法 在常温条件下，相对分子质量较大的热原能被一定规格的超滤膜截留除去。 （3）离子交换法 热原分子上含有带负电荷的磷酸根与羧酸根，强碱性阴离子交换树脂可吸附除去溶剂中的热原，强酸性阳离子交换树脂效果稍差一些。 （4）凝胶滤过法 用分子筛阴离子交换剂（二乙氨基乙基葡聚
16、糖凝胶 A-25）滤过可除去水中热原。 （5）反渗透法 如选用三醋酸纤维膜或聚酰胺膜进行反渗透可除去热原。 （6）高温法和酸碱法 常采用 18034 小时、2503045 分钟等条件彻底破坏热原，或采用高锰酸钾硫酸溶液可除去容器用具上的热原。 5.热原检查方法热原检查目前各国药典仍为家兔法。家兔法：选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。具体试验方法和结果判断标准参看中国药典 2005 版二部附录。采用直肠热电偶代替直肠温度计，热电偶在整个实验中固定在直肠内，其温度可在仪表中显示出来。因而免除对单个家兔温度多次测量操作。国内四川绵阳医用电子仪器厂生产的 RY 型热原测试仪基本上符合这种要求，具有分辨率高，读数精确的优点，同时可测虽 16 只动物，能满足一般热原测定需要。鲎试验法：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应，试验时制备或
