闭塞性细支气管炎

闭塞性细支气管炎来源：丁香园 作者：maola_527 闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans）这一名称曾经被病理学家用于特指两种不同类型的小气道病变。第一种病变表现为特征性的小气道管腔内肉芽增生，于是被命名为“闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）” ，最近则更多的则被称为“ 隐源机化性肺炎（ COP）” 。第二种类型的特点为上皮下炎症细胞聚集以及支气管纤维性狭窄，现在被认为是闭塞性细支气管炎或者缩窄性细支气管炎。临床医生将接受移植术后的患者（尤其是实体器官或者骨髓移植）出现的通气功能不全称之为“闭塞性细支气管炎综合征” ，则更加剧了这种称呼上的混乱。在对这些患者进行肺活检后，其病理类型与闭塞性细支气管炎类似。闭塞性细支气管炎患者临床特征为：进行性的呼吸困难、持续数周到数月的干咳、肺功能检查通常提示阻塞性气流受限。呼气相 CT 提示空气储留。本综述着眼于以下几个问题：同种异体造血干细胞移植术后（HSCT ）或者肺移植术后出现的闭塞性细支气管炎综合征、确诊闭塞性细支气管炎的难处、目前可采取的治疗。发病机制闭塞性细支气管炎的组织病理学特征提示，小气道上皮细胞和上皮下结构的炎症与损伤，导致纤维过度增殖，引起包括上皮细胞无效增殖在内的异常组织修复（图 1）。各种原因和医源性暴露都可引起闭塞性细支气管炎，提示一定有一条最终的共同通路，使得各种因素都产生类似的显微镜下、生理及临床表现。图 1. 正常细支气管与闭塞性细支气管示意图尽管 60 多年来，大家已经认识到吸入有毒烟雾和自身免疫系统紊乱均可引起闭塞性细支气管炎，但对于其细胞学和分子水平的发病机制还知之甚少。过去 30 年里，作为 HSCT 和肺移植的并发症，闭塞性细支气管炎的发病率一直在增加，由此引发的各种研究尽管与移植本身无关，却提高了我们对于闭塞性细支气管炎的认识。与发生闭塞性细支气管炎有关的各种气道损伤包括：病毒感染、慢性胃食道反流、以及长期暴露于高污染的空气中。棒状细胞（以前叫 Clara 细胞），可促进支气管上皮的增生，减轻甚至消除气道损伤。先天性免疫系统的基因多态性与移植术后发生闭塞性细支气管炎相关。这种多态性也使得肺移植术后和同种异体 HSCT 术后发生移植物抗宿主病（GVHD）的患者，产生慢性同种异体排斥反应。起初人们认为，肺移植术后发生闭塞性细支气管炎是 T 细胞直接损伤移植肺的结果（也就是慢性细胞性排斥）。实际上，以活化的淋巴细胞在移植物血管和支气管周围浸润为特征的急性细胞排斥反应，才是发生闭塞性细支气管炎的危险因素。研究显示循环中存在提供HLA 分子的抗体与发病相关，提示抗体介导的免疫排斥才是始动因素。另外，引起气道内自动免疫反应的蛋白，包括抗胶原蛋白和 K-α1 微管蛋白，被认为在闭塞性细支气管炎的发病机制中扮演重要作用。自身直接免疫原因所致副肿瘤性天疱疮的患者肺活检显示，棘状呼吸道上皮细胞改变，由此推断存在抗血小板溶素的副肿瘤自身抗体。动物模型研究显示，同种异体 HSCT 术后发生闭塞性细支气管炎需要供体 B 细胞同种抗体的沉积和原始生发中心的形成。最后，发生闭塞性细支气管炎时，各种细胞因子、化学趋化因子、和促纤维因子水平均显示升高。临床诊断和监测1、肺功能通常情况下，闭塞性细支气管炎的生理特征为阻塞性通气功能障碍。肺功能的主要发现包括：用力肺活量（FVC）正常或者轻度减低、一秒用力呼气流速（FEV1）下降，FEV1/ FVC 比值下降，以及对吸入支气管扩张剂几乎无反应。肺总量正常和残气量增加提示空气潴留。然而，并不是所有病人都有阻塞性通气功能障碍。有些患者的肺功能显示限制性通气功能障碍（FVC 降低，FEV1/ FVC 正常），或者混合性通气功能障碍。一氧化碳弥散功能起初是正常的，随着疾病的进展而逐渐下降。至于何时才会引起氧合障碍变异较大，这与患者肺部病变的解剖分布不均一性有关。基于 FEV1 的变化，肺移植术后发生闭塞性细支气管炎的统一定义是 1993 年确立的，2002 年修改。对于 HSCT 术后的患者，国立卫生研究中心（NIH ）在 2005 年版慢性移植物抗宿主病（GVHD）的指南中统一了发生闭塞性细支气管炎的定义。尽管这一定义有助于规范同种异体 HSCT 术后患者发生闭塞性细支气管炎的诊断，但却无法确定疾病是否处于早期阶段，也没有包括那些 FEV1/ FVC 正常却存在肺内空气潴留的患者。因此，需要对诊断标准进行修改。2、影像学闭塞性细支气管炎患者胸部平片往往无异常，至少在疾病早期是正常的。肺过度充气和表示肺泡壁增厚的线状影和网格状影缺乏特异性。在不用造影剂的情况下，于吸气末和呼气末分别进行高分辨率 CT（HRCT）平扫，是无创诊断闭塞性细支气管炎的有效手段。HRCT 的典型表现有肺密度下降的斑片影，伴随着血管口径的减少。这一特征被称为马赛克式灌注或马赛克式减低，提示支气管或者细支气管空气潴留，在呼气相进行 HRCT 扫描会更清楚的显示出来（图 2）。在疾病进展的患者，会有支气管扩张的特征，表现为气道壁的增厚和口径的扩张（图 2）。图 2. 闭塞性细支气管炎患者胸部 HRCT 表现呼气相 HRCT 扫描可帮助我们发现早期的闭塞性细支气管炎患者，空气潴留征象在影像学上往往比肺功能更早显示出来。本病的特征还有可见少量的磨玻璃影，这在肺炎和机化性肺炎中也可以看见。伴发疾病1、自身免疫性疾病在自身免疫性疾病患者中，风湿患者最常伴发闭塞性细支气管炎。最初闭塞性细支气管炎被认为是治疗风湿药物的副作用，包括青霉胺制剂和金制剂。然而，减少这些药物的使用仍然会发生闭塞性细支气管炎，使得人们推断这应该和风湿疾病的自身免疫因素有关，因此治疗上除了针对自身免疫性疾病外，还应该包括针对闭塞性细支气管炎的治疗。2、吸入有毒烟雾最早关于闭塞性细支气管炎的报道来自于二氧化硫和硫化氢气体的职业暴露人群，这两种气体可引起眼睛、皮肤和呼吸道的损害，并都作为毒气在第一次世界大战和两伊战争中使用过。过量吸入这些毒气可导致化学性肺炎，产生胸闷、呼吸困难、大咯血等着症状，使得支气管和终末气道纤维素渗出和肉芽组织增生，最终发生闭塞性细支气管炎。在动物模型中，吸入氯气浓度达到 300ppm，可使得基质细胞消失，阻止上皮细胞再生，炎症细胞和成纤维细胞渗入，胶原沉积，血管内向生长，最终导致致死性的气道闭塞。在人群中，吸入氯气浓度达到 5~15ppm，可轻微损伤粘液基质膜；浓度达到 40~60ppm 时，可产生肺损伤和化学性肺炎。两伊战争后的 10 年内，据统计吸入含有硫化物的芥子气的伊朗平民和士兵共有 34000 名。最常见的症状是皮肤水疱或者大疱、视力损害和疼痛，43%参与调查的人有肺功能可以检测到的病变，其中 1%损害非常严重。CT 扫描提示有空气潴留、支气管扩张、支气管壁增厚、气道的不规则和扩张，以及马赛克征。15 例随访 17~18 年的患者开胸肺活检的结果显示，5 例病人发生了闭塞性细支气管炎。石棉肺和间质性肺病的患者，肺部有炎症细胞和纤维在支气管周围浸润，尤其是过敏性肺泡炎的患者更为明显。最近进行了一项研究，对象是 80 名曾在阿富汗和伊拉克服役的士兵， 49 人进行了开胸肺活检。80 人全部都是因为运动相关呼吸困难而进行医学检查。最明确的一次有毒烟雾吸入是 2003 年在摩苏尔一处燃烧的硫磺矿附近，其他的暴露还包括在遮天蔽日的沙尘暴中执行任务，在生活区吸入各种垃圾燃烧后的烟雾，以及战场上的硝烟。与对照的健康士兵相比，所有受影响的士兵心肺功能均明显下降。病理组织检查发现 38名士兵患上了闭塞性细支气管炎，表现为平滑肌增生肥大和纤维组织包绕支气管使得管腔狭窄。37 名士兵发现有支气管周围的色素沉着，其中 36 人的沉着色素中含有极化物质。38 人均进行了肺活检，其中 28 人标本呈现高血压样血管改变。没有涉及大气道的报道。据报道用于食物调味剂的二乙酰以及相关的 2,3-戊二酮可导致闭塞性细支气管炎。第一份报道来自于密苏里和内布拉斯加州，生产用于调味爆米花的黄油工人。所有的工人都出现了新发的、无法解释的阻塞性气流受限。国家职业安全与健康研究所在一处工厂进行的调查就发现了 8 名确诊的闭塞性细支气管炎患者。针对接触二乙酰的爆米花工厂工人的调查发现，在 135 名中 87%出现急性咳嗽、呼吸困难和喘息症状，经医生诊断的阻塞性肺病，以及肺功能提示气流受限。这些报道增加了人们对于二乙酰的额外担忧，因为它被用于各种零食添加剂中，比如黄油爆米花和薯片，糖果蜜饯，奶制品（黄油、奶油），烘焙食品，以及咖啡伴侣。暴露于有毒烟雾后产生的症状没有特异性，对于这些工人以及他们的工作环境进行的医学监测应包括：对工人进行肺功能的筛查，远离潜在的和可能的有毒暴露，进行流行病学调查，监测工厂及其周边环境，审查所用的化学添加剂，对工人、卫生机构和工厂进行宣教。对于吸入有毒烟雾所致的闭塞性细支气管炎没有有效的治疗药物。针对芥子气导致的闭塞性细支气管炎，支气管扩张剂和吸入糖皮质激素、口服乙酰半环氨酸、以及干扰素-γ 均显示可以改善临床症状和肺功能结果。然而，9 名患有闭塞性细支气管炎的生产爆米花的工人中，7 人进行口服糖皮质激素治疗，2 人联合糖皮质激素和环磷酰胺治疗，均没有能够改善肺功能。3、感染后的闭塞性细支气管炎感染后的闭塞性细支气管炎，如前所述，主要发生在腺病毒、麻疹病毒、以及支原体感染后的儿童患者中。鉴于此类感染在患儿中极为普遍，发生永久性的气道闭塞是一件罕见的事情。从一开始的肺炎和严重肺部感染开始，临床过程一般在数月到数年。4、HSCT 后的闭塞性细支气管炎闭塞性细支气管炎是同种异体 HSCT 术后最常见的非感染性肺部并发症。通常移植术后 2年以内发病，并持续好几年。在整个同种异体 HSCT 术的人群中，5.5% 会发生严重的和具有潜在致死风险的并发症，具体到胸外慢性 GVHD 患者的亚组中，严重并发症的风险为14%。尽管回顾性分析得到的结论还存在争议，目前认为闭塞性细支气管炎的各种临床危险因素包括：高龄捐赠和接受移植患者、HLA 重度不匹配、存在胃食道反流、丙种球蛋白水平下降、服用含有白消安成分的药物、GVHD 的预防治疗、血液病基础、吸烟、急性 GVHD、和移植术类型。流行病学调查显示慢性活动性 GVHD 与发生闭塞性细支气管炎之间有关联，提示闭塞性细支气管炎可能是慢性 GVHD 的肺部表现。近来使用外周血干细胞增多与闭塞性细支气管炎发生率上升相关。而且，在移植术后 100 天内发生呼吸道合胞病毒和副流感病毒感染，与患者 1 年后闭塞性细支气管炎发病率升高相关。5、肺移植术后的闭塞性细支气管炎许多与发生闭塞性细支气管炎的临床情况已经被确认，包括急性细胞性排斥、产生赠者特异性的抗 HLA 抗体、胃食道反流（频繁的微量误吸和较多量误吸）、以及呼吸道感染。在进行肺移植的患者中，移植肺里存在小气道微血管数量不足的并发症，推测可能与手术中截断肺支气管动脉的血供有关。这种学运的截断会导致肺自身的修复能力下降，带来随后的免疫或者非免疫损伤。同正常的肺相比，移植肺对免疫损害和其他伤害更为敏感，并且自身修复能力严重不足。因此，并不奇怪在肺移植术后长期生存的患者中，闭塞性细支气管炎是常见的并发症，生存期达10 年的患者中，只有不到 30%没有患上闭塞性细支气管炎。现在在肺移植术后使用的免疫抑制药物通常包含有磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司），嘌呤合成抑制剂（硫唑嘌呤和麦考酚吗乙酯）和糖皮质激素。一项随机对照研究发现，肺移植术后使用他克莫司比硫唑嘌呤发生闭塞性细支气管炎的几率要低，尽管两种药物在总生存期上没有统计学差异。另一项旨在比较联合使用依维莫司和咪唑硫嘌呤与环孢素联合泼尼松治疗肺移植术后患者的随机对照研究发现，前者在发生肺功能下降的速度上要略微好于后者。一项随机、双盲、对照研究肺移植术后患者口服阿奇霉素和安慰剂比较发现，阿奇霉素可以减轻闭塞性细支气管炎的症状和提高无症状患者的几率。其他的大环内脂类药物的研究还在