第八章_非甾体抗炎药

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1、第八章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。 已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素 E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类炎症介质。非甾体

2、抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。近年来发现环氧合酶有 COX1和 COX2两种亚型，COX2 是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的 COX2抑制剂可得到更安全的药物。非甾体抗炎药按化学结构类型分为：水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。一、 水杨酸类 阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了 100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。阿司匹林还能抑制血小板中

3、血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐-赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Argin

4、ine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。（一）阿司匹林（Aspirin）化学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸 合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。 性质：1阿司匹林为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭；味微酸；溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水，其水溶液显酸性。 2稳定性：阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。因此阿司匹林应置于密闭容器中于干燥处保存。 3阿司匹林分子中有羧基，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，并同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。

5、4阿司匹林分子中无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；当将阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色。 5由于合成阿司匹林时乙酰化反应不完全，或在阿司匹林贮存时保管不当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，中国药典规定检查游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。 6阿司匹林结构中含羧基，为弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收。吸收后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸，水杨酸具有解热镇痛作用为主要活性成分。 用途：用于发热、头痛、神经痛、风湿热、风湿性和类风湿性关节炎等，还用于心机梗死、动脉血栓等的预防和治疗。 （二）

6、贝诺酯（Benorilate）化学名：4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯，又名苯乐来。 阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯，制成苯乐来。苯乐来为前体药物，在体内被水解为阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。 二、 乙酰苯胺类 苯胺具有解热镇痛作用，但其毒性太大。将其乙酰化得到乙酰苯胺，毒性仍很大，均不能供药用。因发现他们在体内均被代谢为毒性较小的对氨基酚，将酚羟基醚化得到非那西丁(Phenacetin)曾广泛用作解热镇痛药，后因发现其致癌作用而被淘汰。将对氨基酚乙酰化，得到对乙酰

7、氨基酚，毒副作用较低，临床用作解热镇痛药，但无抗炎活性。 对乙酰氨基酚(Paracetamol)化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛。性质： 1 对乙酰氨基酚为白色结晶或粉末，在空气中稳定，水溶液在 pH6时最稳定，在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备其制剂时应予注意。2对乙酰氨基酚成品中可能含有少量的合成中间体对氨基酚，如果贮存不当也会被水解生成对氨基酚。因此中国药典规定要进行检查，可利用对氨基酚与亚硝基铁氰化钠试液反应显色进行限量检查，对氨基酚含量不得超过十万分之五。 3对乙酰氨基酚结构中有酚羟基，与三氯化铁试液反应，生成蓝

8、紫色配位化合物。用途：对乙酰氨基酚为解热镇痛药，无抗炎活性。用于发热、头痛等。常用于复方感冒药中。 三、 吡唑酮类 5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近（Metamizole Sodium, Analgin），它解热镇痛作用迅速而强大，因其易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。 四、3，5-吡唑烷二酮类 3，5-吡唑烷二酮类首先在临

9、床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone），它具有良好的消炎，镇痛作用，但对胃肠道的毒性大，长期服用可损伤肾功能，对肝脏、心脏和神经系统也有影响，还可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 五、芳基烷酸类包括芳基乙酸类和芳基丙酸类。 (一) 芳基乙酸类：5-羟色胺(3-(-羟基乙基)-5-羟基吲哚)是一种炎症介质。对吲哚乙酸衍生物进行研究，发现了吲哚乙酸类非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)具有良好的抗炎活性，但常有胃肠道等副反应。对吲哚美辛进行结构改造，将吲哚环上的-N=

10、用其电子等排体-CH=取代，得到茚衍生物，找到抗炎药舒林酸(Sulindac)，副作用小于吲哚美辛。临床上常用的还有苯乙酸衍生物双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)，依托度酸(Etodolac)与其他多数非甾体抗炎药相比，对 COX-2有更大的选择性(COX2:COX-1 活性比约为 10)，胃肠道副作用小。芬布芬(Fenbufen) 具有羰基酸结构，为前体药物，在体内生成联苯乙酸发挥药效。 1吲哚美辛(Indomethacin)化学名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1 H-吲哚 3-乙酸。又名消炎痛 性质： （1）吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末，室温下在空气中

11、稳定。结构中含酰胺键，其水溶液在 pH2-8时较稳定，遇强酸，强碱易被水解，生成对氯苯甲酸和 5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚 3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。 （2）吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加重铬酸钾溶液加热至沸，酰胺键被水解，再加硫酸加热则显紫色。吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加亚硝酸钠溶液，加热至沸后放冷，加盐酸显绿色，放置后渐变黄色。用途：吲哚美辛为芳基乙酸类非甾体抗炎药。用于治疗风湿性关节炎等. 2舒林酸(Sulindac) 舒林酸为前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。副作用比吲哚美辛小。3双氯芬酸钠(Diclofen

12、ac Sodium)化学名：2-（2，6-二氯苯基）氨基-苯乙酸钠，又名双氯灭痛。 双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物，结构中有氯原子，加碳酸钠炽灼至炭化，进行有机破坏后，加水煮沸过滤，滤液显氯化物鉴别反应。双氯芬酸钠为强环氧合酶抑制剂，具有消炎、解热镇痛作用。（二）芳基丙酸类在芳基乙酸的 碳原子上引入甲基，为芳基丙酸类。引入甲基可增强消炎镇痛作用并减小副作用。例如布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、酮洛芬(Ketoprofen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)等。芳基丙酸类药物分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，一般，S(+)异

13、构体的活性强于 R(-)异构体。 1布洛芬(Ibuprofen) 化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸 性质： 1)布洛芬为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，分子结构中有羧基，易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液。 2)布洛芬分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体， S(+)异构体的活性强于 R(-)异构体。在体内代谢过程中，部分 R(-)异构体转变成 S(+)异构体。供药用为其外消旋体。用途：芳基丙酸类非甾体抗炎药。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。 2萘普生(Naproxen)化学名：（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸， 性质：萘普生为萘丙酸衍生物，分子结构含有一个手性碳原子，存

14、在一对光学异构体，以其 S(+)异构体供药用。遇光可慢慢变色，应避光保存。 用途：萘普生为非选择性环氧合酶抑制剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。六、邻氨基苯甲酸类 为 N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，此类药物也称为灭酸类药物。临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。常用的有甲芬那酸（Mefenamic Acid，R1R2CH3，R3H）、氯芬那酸（Chlofenamic Acid，R1R2H，R3Cl）、氟芬那酸（Flufenamic Acid，R1R2H，R3CF3）、甲氯芬酸（Meclofenamic Acid，R1R3Cl，R2CH3）、。此类药物副作用较多，主

15、要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症，临床上已渐少用。七、1，2-苯并噻嗪类1，2-苯并噻嗪类也称为昔康类（Oxicams），是一类新型消炎镇痛药，半衰期较长。主要有吡罗昔康（Piroxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替诺昔康（Tenoxicam）等。美洛昔康对环氧化合酶-2 选择性较强，发生胃溃疡的副作用较小。替诺昔康与吡罗昔康类似，为非选择性环氧合酶抑制剂，半衰期较长（72 小时）。 吡罗昔康（Piroxicam）化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2 H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，又名炎痛喜康。性质：吡罗昔康的分

16、子结构中含有烯醇羟基，溶于氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。用途：吡罗昔康为非选择性环氧合酶抑制剂，半衰期较长（5060 小时）。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等。 复习测试题 见：仉文升、雷小平主编药物应试指南100107 页。复习题（平时作业）：1 简述非甾体抗炎药的作用机制。2 写出化学名为 N-(4-羟基苯基)乙酰胺的药物名称及其结构式。根据其化学结构讨论稳定性。3 写出阿司匹林的化学结构式，根据其化学结构分析讨论其稳定性。 4 阿司匹林中可能含有什么杂质？说明杂质来源及检查方法。 5 试根据吲哚美辛的的化学结构，说明其稳定性？ 6 写出化学名为 2-(4-异丁基苯基)丙酸的药物名称及其化学结构式，是否含有手性碳原子？7 写出萘普生的化学结构式，是否有光学异构体？ 8 吡罗昔康按化学结构分类属于那类？ 9 写出非甾体抗炎药的结构类型，各类举出一种药物。