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1、1IL6 与 2 型糖尿病大血管病变的相关性【关键词】 白细胞介素6;2 型糖尿病;动脉粥样硬化;2 型糖尿病大血管病变糖尿病患者动脉粥样硬化(AS)的发生率比同龄非糖尿病患者高26 倍，流行病学表明 85%的 2 型糖尿病(T2DM)患者死于心脑血管等大血管并发症，其发生早、进展快、预后差，确切机制目前仍不清楚。近几年国内外有报道认为 T2DM 是一种亚临床炎性疾病，炎性因子白细胞介素6(IL6) 等在 T2DM 大血管病变中发挥了重要作用1，2 。本文主要进一步探讨 IL6 在 T2DM 大血管病变中的作用及其临床意义。1 资料与方法1.1 研究对象 正常对照组 30 例，来自宣武医院门诊
2、健康体检者，排除糖尿病、冠心病、高血压等慢性疾病和急性感染及吸烟、高脂血症、超重、肥胖等患者，男 12 例，女 18 例，年龄3574平均(60.079.29)岁。132 例符合 WHO 诊断标准的T2DM 患者，来自宣武医院的住院患者，男 72 例，女 60 例，年龄3087平均(62.0611.84)岁。按有无大血管并发症及合并 AS危险因素(高脂血症、肥胖或超重、高血压)分为 A 组：T2DM 无大2血管病变组;B 组：T2DM 合并大血管病变无 AS 危险因素组;C 组：T2DM 合并大血管病变有 AS 危险因素之一。组间年龄、性别无显著性差异。入选大血管病变者必须符合以下至少一项标准
3、：心电图、冠脉造影、动态心电图或超声心动图确诊的临床冠心病，头颅 CT 确诊的脑梗死， 多普勒超声检查下肢动脉广泛性不规则狭窄或节段性闭塞，既往有冠心病史如心肌梗死或心绞痛等，或有陈旧脑梗死病史或有其他脑血管病史如短暂性脑缺血发作等。高脂血症入选标准：甘油三酯(TG)150 mg/dl 及(或)高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)35 mg/dl(男) 或39 mg/dl(女); 高血压入选标准：收缩压(SBP)140 mmHg 和(或) 舒张压(DBP)90 mmHg或既往有高血压病史;肥胖或超重：体重指数(BMI)25.0 kg/m2。1.2 检测方法 临床资料收集：受试者经 10 h 过夜空腹
4、，到医院休息 20 min，测量血压、体重、身高、腰围、臀围，并行心电图、心脏彩超、双下肢、双颈动脉及脑血管彩色多普勒超声检查等。生化指标的检测：经 12 h 过夜空腹抽取肘前静脉血检测各种指标包括血脂(生化比色法) 、血糖(葡萄糖氧化酶法)、糖化白蛋白(GSP);IL1、IL2 、IL6 、IL8 、肿瘤坏死因子(TNF)( 放免法，试剂盒由解放军总医院科技开发中心放免所提供)。1.3 统计学分析 采用 SPSS11.5 软件，数据以 xs 表示，组间比较采用方差分析或 t 检验;参数间进行多元相关分析。32 结 果2.1 T2DM 各亚组与正常对照组各检测指标比较 T2DM 无大血管病变组
5、、T2DM 合并大血管病变无 AS 危险因素组及有 AS 危险因素之一组的血浆 IL6 水平较正常对照组显著升高;T2DM 合并大血管病变无 AS 危险因素组及有 AS 危险因素之一组的血浆 IL6水平较 T2DM 无大血管病变组显著性升高;T2DM 合并大血管病变有 AS 危险因素之一组的血浆 IL6 水平较无 AS 危险因素组显著升高。见表 1。2.2 T2DM 合并大血管病变患者血浆 IL6 水平与各项有关指标的多元相关性分析结果 IL6 与IL1、IL2 、TNF 、IL8 、TG 水平呈正相关(分别r=0.176、 0.187、0.168 、0.236、0.171 ，P0.01 或
6、P0.05)，IL6 与 HDL 呈负相关性(r=-0.138，P0.05)。表 1 T2DM 各亚组与正常对照组及亚组间实验室检测指标比较3 讨 论IL6 参与机体炎症反应和一系列病理生理过程的重要介质，且与疾病的活动性有关，在血管壁细胞异常增殖、脂质摄入与代谢4等有关。Antoniades 等研究证实糖尿病患者合并冠心病的血浆IL6 水平较非糖尿病患者和糖尿病患者高1;国内李旭光等研究认为 T2DM 和 T2DM 伴大血管并发症患者 IL6、TNF 和 CRP水平与正常对照组比较均显著升高2 。本研究认为 IL6 加速 T2DM 患者大血管病变的发生。IL6致大血管病变的机制：IL6 可引
7、起细胞坏死、血栓和新生血管形成，还可促进血管内皮损伤，导致动脉粥样硬化。IL6 促进VSMC 的增生和移行，导致 AS 的发生3 。IL6 通过增加脂肪组织纤溶酶原激活物抑制剂 1(PAI1)的分泌而导致肥胖病人心血管疾病的发病增加，由此 IL6 可加速 AS 的发展和恶化3 。IL6 介导的急性相反应可促进纤维蛋白原升高、血液黏稠度增加、血小板数量和活性增高、内皮激活损伤因子血管性假血友病因子(vWF)、组织纤维蛋白溶解酶原激活物、细胞连接蛋白升高，导致血小板聚集、黏附性增加，血栓形成4 ，可导致 T2DM 患者大血管病变的发生。IL6 介导的肝脏急性相反应可促进 C反应蛋白(CRP)的产生
8、，CRP 可促使 IL8 的生成5 ，IL8 、TNF 可促进单核细胞聚集发展成 AS 斑块，是一种与冠状动脉粥样硬化有关的细胞因子6 。Chae7等在一项包括 508 例健康男性人群的研究中，探讨了血压与两种炎性标志物细胞间黏附分子1 (ICAM1) 和 IL6间的联系，多元线性回归分析的结果显示：SBP、DBP、脉压、平5均动脉压均与 IL6 水平明显正相关,表明血压升高本身即是炎症的一个刺激因素。另据报道，升高的血胆固醇可诱导急性相反应，而IL6 是急性相反应的主要激活剂，目前认为高胆固醇血症可使血浆IL6 水平升高 8 ，并且 IL6 可使血 TG 升高，降低 HDL 水平，说明血脂与
9、血浆 IL6 之间存在相互作用的关系。Rega3等研究认为，血浆 IL6 的水平是与 BMI 呈正相关的，脂肪细胞是产生促炎细胞因子的重要场所;肥胖尤其是内脏型肥胖者脂肪细胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎症因子。本研究结果提示 T2DM 合并大血管病变患者如果同时合并高血压、高脂血症、超重或肥胖存在，其血浆 IL6 水平的升高尤为明显，由此得出，血压、血脂、BMI 对IL6 水平有一定程度的影响。另外，该研究对 T2DM 合并大血管病变患者血浆 IL6 水平与各项有关指标的多元相关性分析发现，IL6 与血 TG 水平呈正相关，与 HDL 呈负相关，IL6 随着 TG 升高而升高，随着 HDL
10、的降低而升高，可能与糖尿病患者血脂代谢呈现高 TG 低 HDL 的脂代谢特点有关，共同促进糖尿病患者动脉粥样硬化的发生，其机制可能是：IL6 降低脂肪组织脂蛋白脂酶的活性，使 TG 清除减少，同时增加脂肪组织脂解导致转运至肝脏的游离脂肪酸(FFA) 增加，从而增加肝源性 TG 的分泌9;有研究认为，IL6 刺激肝细胞介导的急性相反应，升高的血清淀粉样蛋白 A替代 HDLC 的载脂蛋白 A1，从而加强了 HDLC 与巨噬细胞的结合，HDLC 分解代谢加强，导致 HDLC 浓度降低4 ，而HDLC 被公认对血管内皮有保护作用，防止血管内皮损伤预防 AS6的发生。本研究结果发现 IL6 在 T2DM
11、 及其大血管并发症中起一定作用，提示针对 IL6 及其他 AS 危险因素的治疗，对预防或延缓T2DMAS 的发生或发展可能获益。【参考文献】1 Antoniades C,Tousoulis D,Tountas C,et al.Vascular endothelium and inflammatory process,in patients with combined type 2 diabetes mellitus and coronary atherosclerosis：the effects of vitamin CJ. Diabet Med，2004;21(6) ：5528.2 李旭光,
12、 魏瑞全,李 彤,等.2 型糖尿病及其伴大血管并发症患者血清 IL6、TNF 和 CRP 水平变化J.西北国防医学杂志,2003;24(3):21920.3 Rega G,Kaun C,Weiss TW,et al.Inflammatory cytokines interleukin6 and oncostatin minduce plasminogen activator inhibitor1 in human adipose tissueJ.Circulation，2005;111(15):193845.74 高雁鸿,刘素筠.亚临床炎症、胰岛素抵抗与 2 型糖尿病大血管病变相关性分析J.中
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