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1、1CDX2 和 PTEN 蛋白表达与胃黏膜肠上皮化生关系的临床研究【摘要】 目的：探讨 CDX2 和 PTEN 蛋白表达与胃黏膜肠上皮化生（简称肠化）的关系。方法：观察肠化的胃黏膜病理形态特点，应用免疫组织化学法检测 23 例单纯肠化、 33 例不典型肠化和 44例胃癌中 CDX2、PTEN 蛋白的表达，分析其与单纯肠化、不典型肠化及胃癌的关系。结果：CDX2 蛋白在单纯肠化、不典型肠化及胃癌中的阳性率分别为 82.6%、51.5%和 36.4%，胃癌组织中的阳性表达率显著低于单纯肠化组织（2=12.947 0，P0.05） 。PTEN 蛋白在单纯肠化、不典型肠化及胃癌组织中的阳性表达率分别为
2、 86.9、75.8和 47.7，胃癌与单纯肠化之间差异有统计学意义（2=9.788 5，P0.05） 。结论: CDX2 蛋白异常表达参与了胃黏膜肠化及癌变的过程，PTEN 蛋白对 CDX2蛋白的表达可能起到一定的调节作用；不典型肠化与胃癌的关系密切，属癌前病变范畴。将肠化分类方法应用于不典型肠化患者的初步筛选，有望提高早期胃癌的检出率。 【关键词】 肠上皮化生 CDX2 PTEN 胃肿瘤【ABSTRACT】 Objective: To study the relationship of 2expression of CDX2 and PTEN proteins and gastric me
3、taplasia. Methods: Immunohistochemistry Envision method was used to detect the expression of CDX2 and PTEN proteins in simple intestinal metaplasia (SIM), atypical intestinal metaplasia (AIM) and gastric adenocarcinoma. Results: The positive rates of CDX2 in SIM, AIM and gastric adenocarcinoma was 8
4、2.6%, 51.5% and 36.4% respectively. The expression of CDX2 in gastric adenocarcinoma was significantly lower than that in SIM(P0.05). The positive rates of PTEN in SIM, AIM and gastric adenocarcinoma were 86.9,75.8and 47.7 respectively and the difference between SIM and gastric adenocarcinoma was si
5、gnificant (P0.05). Conclusions: CDX2 protein plays an important role in gastric meteplasia. PTEN might be related with the expression of CDX protein.【KEY WORDS】 Intestinal metaplasiaCDX2PTENStomach neoplasms胃黏膜肠上皮化生（简称肠化）和胃癌的关系一直存在争议，1955 年 Morson 发现胃癌可以在肠化的胃黏膜处发生,提出肠化和3胃癌有关1 。但 ECTOR 等随访 171 例肠化患者
6、89 年，只有3 例发生癌变2 。CDX2 是肠道特异性转录因子, 对肠上皮细胞的分化、增殖、凋亡和肠道特定基因的转录起调控作用。PTEN 基因为具有磷酸酶活性抑癌基因，可以通过刺激 CDX2 启动子转录活性增强 CDX2 的表达。张建平等 3根据上皮细胞形态及上皮结构将肠化分为两型：单纯肠化 （simple intestinal metaplasia，SIM）和不典型肠化（atypical intestinal metaplasia，AIM ） ，本研究应用免疫组织化学方法检测胃黏膜肠化和胃癌组织中 CDX2 与 PTEN 蛋白的表达，探讨肠化与胃癌的关系。1资料与方法1.1一般资料收集 2
7、005 年 1 月2006 年 12 月山东大学齐鲁医院普外科收治胃黏膜肠化患者 100 例。其中 SIM 23 例，男 16例，女 7 例，年龄 3273 岁，平均年龄 49.4 岁；AIM 33 例，男22 例，女 11 例，年龄 3470 岁, 平均年龄 53.2 岁；胃癌 44 例（其中肠型胃癌 26 例，弥漫型胃癌 18 例） ，男 30 例，女 14 例，年龄 3277 岁，平均年龄 55.5 岁。1.2方法单克隆抗体 CDX2 与 PTEN（即用型）及 PV9000检测试剂盒均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。取所有患者胃4镜活组织检查或手术切除的组织标本蜡块行 4 m 连续切片
8、,作 HE和免疫组织化学染色。免疫组织化学染色采用 EnVision 法4 ；CDX2 蛋白阳性染色表现为细胞核或细胞质出现清晰的棕黄色颗粒，PTEN 蛋白阳性染色表现为细胞质出现棕黄色颗粒。1.3统计学处理采用 SPSS 12.0 统计软件进行统计学处理。不同胃黏膜病变组织中 CDX2 与 PTEN 阳性率的比较采用 2 检验, P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1胃黏膜病变组织形态学观察SIM 组织由柱状细胞和杯状细胞组成，杯状细胞及腺体形态规则，上皮无假复层改变；AIM 组织杯状细胞常呈扁卵圆形，极性紊乱，核仁明显,上皮细胞可呈假复层，细胞核泡沫状呈腺瘤样竖起,胃小凹呈锯齿状（表
9、 1，图 1） 。2.2胃黏膜病变组织中 CDX2 蛋白的表达5 例 SIM 组织和 6例 AIM 组织细胞质 CDX2 阳性染色，其他为细胞核阳性染色，未发现细胞核与细胞质同时染色病例；CDX2 蛋白在 SIM 组织的阳性表达率 82.6%（19/23） ，在 AIM 组织中的阳性表达率为51.5%（17/33） ，在胃癌组织中的阳性表达率为 36.4%（16/44） ，其中 12 例为肠型胃癌，4 例为弥漫性胃癌；SIM 组织中 CDX2 的5表达显著高于 AIM 组织（ 2=5.707 4，P0.05）和胃癌组织（2=12.947 0，P0.05） 。2.3胃黏膜病变组织中 PTEN 蛋
10、白的表达SIM 组织中 PTEN蛋白的阳性表达率为 86.9%（20/23） ，AIM 组织中的阳性表达率为75.8%（25/33） ，胃癌组织中的阳性表达率为 47.7%（21/44） 。PTEN 蛋白在 SIM 组织中的表达显著高于胃癌组织（2=9.788 5，P0.05） ，AIM 组织与胃癌组织的表达差异亦无统计学意义（2=2.701 0，P0.05） 。3讨论胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列。早诊断、早治疗是目前提高胃癌患者生存率的唯一有效措施。临床胃镜活组织检查的广泛应用使早期胃癌的诊断成为可能。但临床实践发现，胃镜活组织检查技术对早期胃癌的检出率并无
11、很大提高，大部分胃癌患者确诊时已属于晚期胃癌，其主要原因可能与对胃癌前期变化认识不够充分、不明确胃黏膜肠化的类型和胃癌的关系、不能为临床提供可靠的胃黏膜癌前病变随访资料有关。6胃黏膜肠化是指正常胃黏膜上皮细胞在一定条件下（如炎症等）转化为肠型上皮细胞，是胃黏膜的常见病变，部分肠化病变与胃癌的发生发展关系密切，形成正常胃黏膜浅表性胃炎萎缩性胃炎肠化异型性增生胃癌（肠型）的多步骤发展过程。临床胃镜活组织检查中发现在胃黏膜良、恶性病变中有大量的肠上皮化生，几乎所有萎缩性胃炎均有肠化病变。但事实上并不是所有类型的肠化均有转化成胃癌的风险，这为临床医师对随访患者行早期胃癌监测带来了困难。目前肠化按化生上
12、皮的形态及黏液成分主要分为 3型：完全肠化型（型） 、不完全小肠型（型）和不完全结肠型（型） 。但由于黏液成分复杂，且肠化病变常常以多种黏液分泌为主，难以通过黏液染色分类。现代分子生物学证实在肠化病变中均有大肠及小肠分化，病灶之间大肠或小肠分化并无显著差异。本研究对胃黏膜肠化的病理切片进行观察分析，根据组织形态学把胃黏膜肠化分为 SIM 和 AIM 两种类型，结果显示 AIM 与胃癌关系密切，属胃黏膜癌前病变范畴。CDX2 基因属同源盒基因家族的一类，其编码的 CDX2 蛋白包含311 个单氨基酸，通过螺旋环螺旋的方式结合于 DNA 的相应区域，以转录因子的形式调节 DNA 的表达。成年人 C
13、DX2 蛋白主要表达于小肠和结肠, 对肠上皮细胞的分化、增殖、凋亡和肠道特定基因的转录起调控作用，而正常胃黏膜组织中无表达。目前研究认为 CDX2 蛋白具有诱导胃黏膜细胞向肠上皮分化的作用，启动了7胃黏膜肠化5 。本研究结果显示 CDX2 蛋白在 SIM、AIM 和胃癌组织中的表达逐渐下降，CDX2 蛋白阳性表达见于 82.6%的 SIM、51.5% 的 AIM及 46.2%的肠型胃癌组织中，提示 CDX2 蛋白在胃黏膜肠化到癌变的过程中起重要作用，其表达水平随着恶性程度的增加而下降。但CDX2 蛋白在 AIM 与胃癌组织中的表达差异无统计学意义（P0.05） ，提示 AIM 与胃癌的关系密切
14、，这与组织形态观察结果一致。因而推测 SIM 多为炎症等因素造成胃黏膜上皮损伤后增生修复的适应性改变；AIM 为上皮适应性改变的同时伴有基因改变如某些基因表达异常等，在此基础上进一步发生癌变。本研究还发现有少数病例 CDX2 蛋白表达部位不在细胞核，而在核周细胞质中，且呈块状分布而非弥漫分布，推测为某一细胞器内的 CDX2 蛋白，与刘贵生等 6发现类似，其发生机制需要进一步研究。也有学者认为 CDX2 在细胞质的表达与幽门螺杆菌引起的炎症有关7 。Bai 等8发现 CDX2 蛋白的表达与胃癌组织类型相关, 肠型胃癌高于弥漫型。但也有学者认为 CDX2 蛋白在两种类型胃癌中表达并无差异9 。本研
15、究发现 , CDX2 蛋白表达于 36.4%（16/44）的胃癌组织中, 其中 46.2%（12/26）的肠型胃癌病例 CDX2 蛋白表8达阳性，而弥漫型胃癌中 CDX2 蛋白表达阳性的病例仅占22.2%（4/18） ，与 Bai 等8的结果类似。分析原因可能与胃癌细胞来源不同有关，肠型胃癌起源于胃黏膜肠化生灶,而弥漫型胃癌则可能来源于非肠化生细胞。因此 CDX2 蛋白在肠型胃癌组织中较弥漫型胃癌组织表达增加6 。PTEN 基因为具有磷酸酶活性抑癌基因 , 编码酪氨酸磷酸酶，抑制酪氨酸磷酸化,对细胞增殖和细胞周期起调控作用。有研究认为启动子异常甲基化是 PTEN 基因失活的主要机制 10 ，从而导致其磷酸酶活性明显下降,细胞恶性增殖能力增强,细胞游走性增加并抑制细胞凋亡，促进肿瘤进行性生长和肿瘤细胞增殖活性增加。Sunghoon 等11 发现在结肠癌细胞系中抑癌基因 PTEN 可以通过刺激 CDX2 启动子转录活性来增强 CDX2 的表达，提示在肠化中PTEN 对 CDX2 的表达可能
