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1、1CD62P 及其配体在肿瘤转移中的作用【摘要】 CD62P 是一种存在于血小板 颗粒内和血管内皮细胞棒状小体内的糖蛋白，可以介导血小板、血管内皮细胞与肿瘤细胞黏附形成瘤栓，在肿瘤浸润、侵袭和转移灶形成过程中起重要作用。检测 CD62P 在肿瘤组织的表达，对肿瘤患者的预后有明显的临床意义。 【关键词】 CD62P；配体；瘤栓；肿瘤转移恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。肿瘤转移是恶性肿瘤治疗失败和导致肿瘤患者死亡最主要的原因，肿瘤转移是一个多步骤、多环节、多因素参与的连续复杂过程，其转移机理至今尚不十分清楚。近年来许多学者研究发现细胞黏附分子在肿瘤转移中起重要作用，CD62P 能介导肿
2、瘤细胞与血小板及血管内皮细胞间的黏附，促进肿瘤细胞的转移和扩散 1 。本文就 CD62P 及其配体与肿瘤转移关系的研究作一简要综述。1 CD62P 的结构及分子生物学特点CD62P 又称 P-选择素、GMP-140 或血小板激活依赖性颗粒外膜蛋白（PADGEM ） ，1989 年 McEver 等首先在激活的血小板膜上2发现，其存在于血管内皮细胞的棒状（Weibel-palade）小体内和血小板的 颗粒内，由 789 个氨基酸残基构成，分子量为 140 KD。 CD62P 是糖基化单链跨膜蛋白，糖链以 N 键与蛋白相接，其结构分为 5 个区域：从氨基末端开始依次为钙离子依赖的凝集素样区（lec
3、tin-like domain） 、表皮生长因子样区（epidermal growth factor-like domain，EGF 样区） 、9 个补体调节蛋白短一致重复单位（complement regulatory protein：short consensus repeat units，SCR 区） 、1 个疏水跨膜区和 1 个胞浆短尾区 2-4 。CD62P 的 DNA 基因在人或鼠的第 1 对染色体的长臂上，其凝集素样区可能是它与配体结合及参与细胞间黏附的部位，推测此功能区在细胞黏附中起关键作用。目前已发现 CD62P 有两种变异型，一种为缺乏跨膜区域的外显子所致的可溶性 CD62
4、P，另一种为缺乏编码第 7 补体蛋白序列的外显子所致的膜性 CD62P 5 。CD62P 主要在肝、肺、结肠、胃以及肾上腺的中等以上血管内皮细胞及激活的血小板上表达，毛细血管一般不表达，胰内少见阳性表达，血管、肾和心未见表达。它在肺、结肠、胃、肾上腺等组织中含量低，提示正常情况下血管内皮细胞未受刺激和激活，CD62P 为低水平表达；相反，在炎症等病理状况下，受炎症因子等刺激 CD62P 高表达并参与多种病理变化。研究表明肿瘤患者血管内皮细胞表面的 CD62P呈高表达 6 。2 CD62P 的配体3CD62P 介导内皮细胞、血小板与中性粒细胞、单核细胞及肿瘤细胞的黏附，主要通过其氨基末端凝集素样
5、区域在 Ca2+存在的条件下识别并结合其相应的配体 7 。目前已知 CD62P 可以识别多种配体，迄今发现的这些配体都是具有唾液酸化的氨基多糖结构（sLex ，sLe）或类似结构。其对应的重要配体有两个：一是CD62P 糖蛋白配体（PSGL-1） ，另一个是 CD24。PSGL-1 是型膜蛋白，由两条相同的通过 2 个二硫键连接的亚单位组成，共约 412 个氨基酸残基，每个亚单位分子量约 120 KD。细胞外部分包含 3 个潜在的 N-糖苷键糖基化位点，53 个可能的 O-糖苷键基化位点和 3 个硫酸酪氨酸位点。PSGL-1 要求 3 个酪氨酸至少有一个硫酸化及一条 O-糖苷键糖链位于 57
6、位苏氨酸上, 而这两种修饰都位于氨基末端一个阴极多肽区。其 N 末端的硫酸酪氨酸残基似乎是其功能关键区 8 。PSGL-1 一般在中性粒细胞、淋巴细胞和其他造血细胞表达。体内、体外实验都证明 PSGL-1 是中性粒细胞和淋巴细胞与 CD62P 结合所必需的。CD24 是 CD62P 的另一配体，又被称作热稳定抗原（heat-stable antigen，HAS） ，是存在于细胞表面的高度糖基化的小分子糖磷脂蛋白，常表达在大量实体瘤如上皮卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌等癌细胞的表面，CD24 的阳性表达程度是各种4上皮癌治疗预后重要的分子标记 9 。3 CD62P 与肿瘤转移肿瘤细胞与内
7、皮细胞、血小板、中性粒细胞等黏附是恶性肿瘤经血道转移，在靶器官停留，侵入血管外形成转移灶不可缺少的环节。肿瘤细胞通过激活凝血系统，活化凝血酶，激活血小板，刺激表达CD62P，使肿瘤细胞在血循环中与中性粒细胞、血小板等结合形成瘤栓，有利于癌细胞在血循环中逃避免疫系统的攻击,更易与靶器官微血管黏附 10 。 Nair K S 等 11研究发现食道癌病人血浆中的 CD62P 表达升高，并提出 CD62P 表达高低可作为病人预后好坏的参考指标的观点。Borsig L 等 12研究发现 CD62P 可以促进血小板与癌细胞黏连成瘤栓促进转移，而缺乏 CD62P 或用肝素抑制 CD62P 则可以减少血小板与
8、癌细胞的黏附，使转移减少。Wei M 等 13研究发现肝素及经过化学修正后的肝素抑制人的 3 种结肠癌细胞系（COLO320，LS174T and CW-2）是通过抑制CD62P 的 cDNA 表达而干预癌细胞与血小板结合形成瘤栓，从而抑制转移。Fox S B 等 6发现 CD62P 在浸润性乳腺癌组织中表达增强。Peeters C F 等 14研究指出 CD62P 的表达高低与结肠直肠癌的恶性程度有关。人体黑色素瘤细胞的体外黏附和黏附抑制实验表明，血小板可增强肿瘤细胞与内皮细胞的黏附（2.22.5倍）以及与细胞外基质的黏附。活化血小板与内皮细胞的黏附由血5小板 CD62P、GPb-a 介导，
9、肿瘤细胞与内皮细胞-血小板的黏附主要由 GPb-a 介导 15-16 。Stone J P 等 17研究了肿瘤细胞与激活的血小板和内皮细胞黏附后发现小细胞肺癌细胞株、神经母细胞瘤细胞株和畸胎瘤细胞株由 CD62P 介导与活化的血小板结合，CD62P 多抗和单抗可完全抑制血小板与肿瘤细胞的黏附；肿瘤细胞在血液循环中与血小板黏附，可使癌细胞在转移过程中免于被吞噬细胞消灭 18 ，肿瘤细胞产生的 IL-1 和肿瘤坏死因子（TNF）可使内皮细胞表达 CD62P 从而加速肿瘤转移。4 CD62P 的配体与肿瘤转移肿瘤细胞可表达大量的 sLex、sLea，此类寡糖可介导肿瘤细胞与内皮细胞的直接接触。在肿瘤
10、治疗和手术后，sLex、sLea 在血浆中的含量有下降趋势，而一旦肿瘤复发其含量可再度升高，故常被作为多种肿瘤患者预后评估的标志 19 。Renkonen J 等 20 发现正常乳腺上皮细胞不表达 sLex 或 sLea，原发性乳腺癌中上皮细胞 sLea 和内皮细胞 sLex 有过度表达，而大多数乳腺癌转移的淋巴结中上皮性 sLea 和/或 sLex、以及内皮性 sLex 的表达远高于原发灶，肿瘤组织中 CD62P 的表达同样明显高于正常组织。提示表达 sLea 和/或 sLex 的癌细胞在表达 CD62P 的血管内皮部位表位有更高的浸润、侵袭和形成新的肿瘤转移灶的可能性。Aigner S 等
11、 21研究证实 CD62P 的配体 CD24 能介导血小板与乳腺癌细胞6的结合，促进肿瘤转移，并提出肿瘤细胞与 CD62P 经过 CD24 介导相互黏附是肿瘤转移过程中一个重要的黏附通路。Baumann P等22研究发现在实验动物体内 CD24 的异常表达可以促进肿瘤转移，CD24 表达增高了肿瘤细胞的增殖并间接刺激了细胞与纤维蛋白原、I 型胶原和 IV 胶原的黏附，这些与肿瘤生长和转移有直接的相关性。Schabath H 等 23 研究表明 CD24 的高表达与乳腺癌生长和转移有相关性。Su M C 等 24用免疫组化法检测了70 例肝内胆管癌患者体内 CD24 的含量，发现有 36 例（约
12、占51%）病人 CD24 高表达，并发现 CD24 表达阳性的患者存活时间缩短。CD24 常被用来判定病人的预后和作为恶性肿瘤病人的诊断标记，并且可以辅助临床医生为不同病人选择合适的治疗方法 25 。5 结 语综上所述，CD62P 通过介导肿瘤细胞与血小板、内皮细胞的黏附而促进肿瘤转移，该作用过程的研究日益受到各国学者的重视，检测血中及病变组织中的 CD62P 含量对预测肿瘤转移和判断预后有重要意义。CD62P 与肿瘤生长、浸润、转移关系的研究才刚刚起步，对其进一步的研究为应用生物治疗方法通过选择性阻断 CD62P与肿瘤细胞相互作用以治疗肿瘤、改善预后提供可能。【参考文献】7 1Kim Y J
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