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1、1cadherin/catenin 与 CD44V6 在胃癌中的表达及意义作者：翁阳，陈明净，罗志飞，黄幼生,杨丞，丁莉利，徐海霞【摘要 】 目的：探讨胃癌组织中 E钙黏连蛋白(Ecadherin，Ecad) 和 连接素(catenin ，cat) 及CD44V6 的表达及其与胃癌发生发展，肿瘤分化、浸润和转移的关系。方法:采用免疫组织化学(SP) 法检测 70 例胃癌、30 例癌旁组织、25 例慢性萎缩性胃炎和 28 例胃正常组织中 Ecad、cat 和CD44V6 的表达。结果:胃癌组织中 Ecad 和 cat 的表达明显低于慢性萎缩性胃炎、癌旁组织和正常胃黏膜，Ecad 的阳性表达率与胃
2、癌的浸润深度、淋巴结转移密切相关，与分化程度无关。cat 阳性表达与胃癌的分化程度、浸润深度密切相关，与淋巴结转移无关。胃癌组织中 CD44V6 蛋白的阳性表达率明显高于慢性萎缩性胃炎、癌旁组织和正常胃黏膜组织，并与胃癌的浸润深度和淋巴结转移密切相关，与分化程度无关。结论:Ecad 、cat 及CD44V6 的表达分别与胃癌的分化、浸润和转移密切相关，同时检测 Ecad、 cat 及 CD44V6 的表达可作为判断胃癌浸润、转移及预后的良好参考指标。 【关键词】 胃;癌;E 钙黏连蛋白; 连接素 ;CD44V6;免疫组织化2学ABSTRACT Objective: To explore the
3、 expression and clinical significance of Ecadherin,catenin and CD44V6 in occurrence, development, metastasis and differentiation of gastric carcinoma. Methods: Immunohistochemical staining for Ecadherin,catenin and CD44V6 were performed to test biopsy specimens of human gastric tissues, including ga
4、stric carcinoma (70 cases), paracancer tissue (30 cases), chronic atrophic gastritis tissues (25 cases) and normal gastric tissues (28 cases). Results: Immunohistochemical study showed that Ecadherin,catenin and CD44V6 were expressed in gastric cancer tissues with positive rate of 60.0%, 68.6% and 7
5、1.4%, respectively. Ecadherin expression was significantly correlated with lymph node metastasis and invasion. catenin expression was associated with tumor differentiation and invasion. CD44V6 was associated with tumor lymphnode metastasis and invasion. Conclusion: Ecadherin, catenin and CD44V6 expr
6、ession are associated with invasion, metastasis and differentiation of gastric carcinoma, which are important factors for judging invasion metastasis and differentiation of gastric carcinoma.3KEY WORDS Stomach; Carcinoma; Ecadherin; catenin; CD44V6; Immunohistochemistry胃癌浸润转移是其治疗失败导致死亡的主要原因，因此研究浸润转移
7、的机制并对其进行有效防治，对改善患者预后，提高生存率尤为重要。肿瘤的浸润转移必须首先脱离原发灶，黏附在细胞外基质上,然后降解外基质，并通过降解的基质向远处移动。在此过程中，肿瘤细胞表面的黏附分子起着重要作用。E 钙黏连蛋白(Ecadherin， Ecad)和 连接素(catenin ， cat)及CD44V6 均属于黏附分子家族的成员，本研究采用免疫组织化学方法检测胃癌组织中 Ecad 和 cat 及 CD44V6 的表达，探讨其与胃癌发生发展，分化程度、浸润深度和转移的关系。1 材料与方法1.1 材料收集海南医学院附属医院和海口市人民医院 2005 年 1月2007 年 12 月手术切除的胃
8、癌标本 70 例，包括癌旁 5 cm 处胃组织 30 例，胃切端正常胃组织 28 例，伴局部淋巴结转移 48 例。其中男 57 例，女 13 例，年龄 3484 岁，平均(61.1711.97)岁。4慢性萎缩性胃炎标本 25 例。所有标本均经 10%中性福尔马林固定，石蜡包埋。淋巴结通过溶脂法捡取，平均例检出 27.8 个。所有切片均经 HE 染色观察确诊，并根据 WHO 分型，包括管状腺癌 55 例、粘液腺癌 13 例、印戒细胞癌 2 例;高中分化 26 例，低分化 44 例。1.2 免疫组化染色免疫组化染色采用 SP 法。所有一抗及试剂盒均购自福州迈新生物技术开发有限公司，一抗稀释比例均为
9、 1200，染色步骤按试剂盒说明书进行。以胃癌标本手术切端正常胃组织为自身对照，用 PBS 代替一抗做阴性对照。1.3 染色结果判断以细胞膜和/ 或细胞质和 /或胞核出现棕黄或棕褐色颗粒为阳性细胞。免疫组化结果判断参考文献1，细胞着色评分：棕褐色为3 分，棕黄色为 2 分，淡黄色为 1 分，无色或与背景一致淡棕色为0 分。阳性细胞比例评分：阳性细胞75%为 4 分，51%75%为 3 分，11%50% 为 2 分，10%为 1 分，阴性为 0 分。最后两者积分相乘：03 分为(-)，4 6 分为(+)，79 分为(+)，912 分为 (+)。在结果统计中将(-)和(+)计为阴性，(+)和(+)
10、计为阳性。51.4 统计学处理数据处理采用 SPSS16.0 软件进行分析，多组间比较采用 2检验; 相关性检验采用 Spearman 相关分析， P0.05 有统计学意义。2 结果翁阳等.Ecadherin/catenin 与 CD44V6 在胃癌中的表达及意义 2.1 Ecadherin 和 catenin 在胃癌组织、癌旁组织、慢性萎缩性胃炎和正常胃黏膜组织中的表达Ecadherin 和 catenin 蛋白在正常胃黏膜、慢性萎缩性胃炎及癌旁组织中主要表达于细胞膜，在肿瘤组织中则主要表现出不同程度的胞质和/或胞核染色,而膜的染色减少(图 14)。Ecadherin 在正常胃黏膜和胃癌组织
11、中的阳性表达率分别为 89.3%和65.7%，二者之间的差异具有显著性意义(P0.019)，catenin在正常胃黏膜和胃癌组织中的阳性表达率则分别为 92.9%和68.8%，二者差异亦具有显著性意义(P0.019)。见表 1、表 2。表 1 Ecadherin 在胃6癌组织、癌旁组织、慢性萎缩性胃炎和正常胃黏膜中的表达注：与正常胃黏膜组织比较，*P0.019。表 2 catenin 在胃癌组织、癌旁组织、慢性萎缩性胃炎和正常胃黏膜中的表注：与正常胃黏膜组织比较，*P0.019。图 1 正常胃黏膜 Ecadherin 的正常膜染色(404)图 3 正常胃黏膜 catenin 的正常膜染色(40
12、4)图 2 胃癌组织 Ecadherin 的膜浆混染或染色减少(404)图 4 胃癌组织catenin 的膜染色减少(404)2.2 CD44V6 在胃癌组织、癌旁组织、慢性萎缩性胃炎和正常胃黏膜中的表达CD44V6 蛋白在胃癌组织、癌旁组织、慢性萎缩性胃炎和正常胃黏膜组织中的阳性表达主要表达于细胞膜，其阳性表达率分别为 71.4%、43.3%、60.0%、28.6%，与正常胃黏膜相比，CD44V6 在胃癌组织中的表达明显增高，二者差异具有显著性差异(P0.019)。与癌旁组织相比，CD44V6 在胃癌组织中的表达增高亦具有统计学意义(P0.019)。见表 3。表 3 CD44V6 在胃癌组织
13、、癌旁组织、慢性萎缩性胃炎和正常胃黏膜中的表达注：与正常胃黏膜组织比较*P0.019; 与癌旁组织比较 *P0.019。2.3 Ecadherin/catenin 和 CD44V6 表达与胃癌分化程度、浸润深度及淋巴结转移之间的关系Ecadherin 在胃癌组织侵及浆膜层及以外组的阳性表达率7明显低于癌组织未侵及浆膜层组，两者比较具有显著性差异(P0.05)，且在有淋巴结转移组中的阳性表达率低于无淋巴结转移组，两者有显著性差异(P0.05)，而与分化程度无关。catenin 阳性表达率与胃癌分化程度及浸润深度相关(P0.05)，而与淋巴结转移无关。CD44V6 阳性表达率与胃癌浸润深度及淋巴结
14、转移明显相关(P0.05)，而与分化程度无关。见表 4。2.4 Ecadherin/catenin 和 CD44V6 在癌组织中表达的相互关系Ecadherin 和 CD44V6 在癌组织中表达有明显的相关性(r=0.476， P0.05) 。表 4 Ecadherin/catenin 和 CD44V6 表达与分化、浸润和转移之间的关系注：与低分化组比较P0.05, 与未侵及浆膜层组比较*P0.05, 与淋巴结无转移组比较P0.05。3 讨论胃癌浸润转移是一个复杂的多因素、多步骤的病理过程。许多研究证明，Ecad 、cat 和 CD44 在肿瘤发生浸润转移过程中起着重要作用。Ecad 是属于钙
15、黏蛋白家族中典型的钙黏蛋白亚族8的一员，在所有上皮组织中均表达，主要位于同种上皮细胞膜上的细胞连接处。Ecad 正常生理功能的发挥依赖于其与连环素(、 、 catenin 等)结合形成 Ecadherincat 复合体进而与细胞骨架相连维持细胞间的正常黏附。cat 能与 Ecad 的胞内肽段结合，共同组成细胞黏附复合体。研究发现2，不仅是该复合物作用链的重要环节，而且还通过与 APC 蛋白连接，构成第 2 种非钙黏蛋白依赖的独立的 cat 复合物，并与钙黏蛋白/连环素细胞黏附复合物相互联结，共同介导上皮细胞间的黏附。另外，cat 也是wnt 基因家族控制的信号传导路的重要成分，其在表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、cerbB2 及 src 基因等诱导下，发生酪氨酸磷酸化，并迅速影响与之相连的 Ecad 或 APC，改变细胞黏附复合物的活性，促进细胞运动及癌细胞的侵袭和转移。黏附分子 CD44 是分布于细胞表面的一种跨膜糖蛋白，是介导细胞与细胞、细胞与间质之
