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1、1B 型利钠肽在临床心血管疾病中的应用进展【关键词】 心血管疾病B 型利钠肽（/B natriuretic ，BNP）是在 20 世纪 80 年代由 S等首先提出，由于其最先从猪脑中分离所以又称为脑钠素。其主要由心室合成分泌，在人体血浆中以含有特异环状结构的 32 肽形式存在。利钠肽通过与其主要受体结合而发挥生物学作用。目前发现有A、B 、C 3 种利钠受体（NPR） ，在大血管中以 A 型受体多见，脑组织中主要是 B 型受体，C 型受体主要存在于肾及血管中1 。当心室扩张或容量压力负荷增加时，其分泌亦随之增加，并扩张血管，从肾脏排出多余水分，减少液体滞留，降低血压并减少心脏负担。磷酸化/去磷
2、酸化是 NPR 活性调节的重要机制2 。BNP 在体内的半衰期为 22，主要在肺和肾内降解。 BNP 主要作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞特异性受体，激活腺苷酸环化酶，增加细胞内第二信使环鸟苷单磷酸浓度，从而促进利尿、排钠，扩张外周血管，减少肾素血管紧张素、醛固酮及肾上腺素及内皮系统的活性，降低容量负荷。BNP 尚有调节植物神经系统，阻滞心肌纤维化和血管平滑肌增殖的作用；还可抑制血管内皮2细胞表达组织因子（如内皮素）和纤维蛋白酶原激活抑制剂 I 的表达，阻止充血状态下的血栓形成3 。1 临床作用11 B 型利钠肽在心衰诊断中的应用1.1.1 B 型利钠肽对于心衰的诊断 慢性充血性心衰（CHF ）
3、是多种疾病的终末阶段，早期诊断对于降低病死率及控制病情的进一步发展非常重要。研究证实，血浆 BNP 在 CHF 时显著增加，重度CHF 时 BNP 升高更明显。Dao 等4对 250 例呼吸困难的急诊患者测定 BNP，结果证实 CHF 患者 BNP 明显高于非 CHF 患者（P0.01） 。Selvais 等5的研究显示，重度 CHF （NYHA 级）的 BNP 明显高于轻度 CHF（NYHA 级） ，而且BNP 与左心室射分数（LVEF）有很好的相关性，在判定 CHF 程度时 BNP 又强于 LVEF。Mcdonagh 等6对 1252 例入选者测定BNP， LVEF0.30 诊断为左心室收
4、缩功能衰竭，结果发现左心室收缩功能衰竭的 BNP 质量浓 度远远高于心功能正常者。BNP 的持续升高，提示患者有很高的复发率和病死率。有研究认为，在急性CHF 时 BNP 测定在指导 CHF 治疗是否成功要优于重复超声检查，与左室射血分数（LVEF）相比，BNP 浓度的变化作为心脏代偿机制的标志要更加敏感可靠7,8 。31.1.2 BNP 对于心衰治疗效果的评价 心衰患者进行治疗后体内BNP 水平的变化和治疗效果、心功能的改善情况有相关性。在治疗有效的患者中，BNP 开始下降；治疗无效心功能进行性衰退的患者，BNP 水平没有下降，甚至继续升高。BNP 浓度能独立地识别不良预后的心衰患者，是判断
5、心衰患者预后和进行危险分级的有力指标。1.2 BNP 水平在心肌梗死的演变及对心肌梗死预后的评估 AMI发生后，血浆 BNP 24快速升高，然后趋于比较稳定，4 天内血浆BNP 浓度与透壁性 AMI 患者 LVEF 密切相关9 。血浆 BNP 水平与 AMI 的梗死面积呈正相关。而与 LVEF 心脏指数呈负相关。在AMI 后，由于心室的收缩及舒张功能急剧下降，容量负荷相对过重和心室的梗死扩展，导致心室受到明显的牵张，加上梗死心肌及心肌周围的缺血状态，可以快速诱导心室肌 BNP 的基因表达，使血浆BNP 有较显著的升高，BNP 的分泌主要位于梗死区与非梗死区交界处存活的缺血损伤心肌细胞及梗死期存
6、活的缺血损伤心肌细胞中。另外，AMI 后 BNP 分泌增加与缺血损伤及局部室壁张力增加这两种因素有关。AMI 后血浆 BNP 水平出现双峰者多为前壁心肌梗死且 LVEF 偏低、肌酸激酶同工酶水平较高10 。 BNP 对 AMI 预后的评估：在 AMI 后测定 BNP，这不仅可识别有无左心室收缩不全，而且在判断左室重构和死亡危险方面优于超声诊断。新近有资料认为，BNP 是预测 ACS 患者 30 天内死亡率最好的标志物。研究4提示，在 AMI 后 30 天内或 10 个月内再发心肌梗死的患者，其首次发病时的血浆 BNP 水平高于未再发 AMI 者。AMI 后血浆 BNP水平持续升高的机制之一就是
7、未能实现早期梗死血管的再灌注，尽早开通梗死相关闭塞冠状动脉如静脉溶栓或经皮冠状动脉介入治疗可使血浆利钠肽水平下降，并可有效降低 AMI 急性期的病死率11,12 ，有研究发现 AMI 患者血浆 BNP 在 PCI 术后与对照组比较差异有显著性（P0.05） 13 。因此，血浆 BNP 不仅是定量准确地预测心室重构程度的较好血液标记物，而且在 AMI 预后评估方面，BNP 比其他常用的危险因子更有价值。将 BNP 作为疗效观察指标，有利于降低 AMI 的致死率和致残率 14 。1.3 对急性呼吸困难的鉴别 呼吸困难是临床常见症状之一，急诊情况下往往难以早期作出病因诊断。近年来研究发现 BNP 的
8、测定对鉴别呼吸困难是否为心源性有重要价值，是指导临床及时而有效治疗的便捷手段。呼吸困难多由心肺疾病引起，鉴别心源性哮喘与肺源性哮喘经常是令临床医生感到棘手的问题。1.4 高血压 高血压时心脏负荷增加，血压的持续升高使得心室重构，室壁张力增加必然引起 BNP 分泌增多。目前已证实高血压患者血浆 BNP 浓度比临界高血压或正常血压者高，且左室肥厚者又高于非左室肥厚者15,16 ，而用 ACEI 治疗伴有左室肥厚的高血压患者 612 个月后降低了左室质量指数和室间隔后壁厚度，BNP 水5平也显著降低17 。1.5 B 型 BNP 在心衰治疗中的应用 由于 BNP 肽链结构在肠道摄取时受破坏，因而口服
9、受到限制。研究显示，BNP 可扩张动静脉但不增加心率，它是通过增加每搏量使心输出量增加，其利尿作用来自心输出量增加，直接利尿作用以及对醛固酮的抑制作用。2 BNP 的临床用法及给药建议由北京协和医院所做的重组人脑利肽（BNP）II 期临床研究结论为：B 剂量组的BNP冲击量为 1.5/，维持剂量为 0.0075/（min） 能改善急性失代偿心衰患者的血流动力学功能及患者的呼吸困难状况以及全身临床体征，其疗效有优于 A 剂量组冲击量为 1/ ，维持剂量为0.005/（kgmin） 的趋势，临床应用的安全性较好。建议冲击量为 1.5/ ，维持剂量为 0.0075/（min） 。 目前，国内临床应用
10、的 BNP 静脉制剂为冻干重组人脑利钠肽（商品名：新活素剂量每支 0.5） 。对于急性心衰患者的治疗，具体方法：新活素 0.5溶于 100液体，给予负荷剂量 1.5/，静脉推注，推注时间不得少于 90，余液静脉滴注0.01/（min ） ，持续滴注，持续用药 4872。对于慢性心衰的治疗：具体方法：给予 0.00750.01/（min）静脉滴注，每周 12 次门诊静脉治疗，疗程 12 周。63 BNP 的前景及展望BNP 的研究经历了近二十年的过程，由最初的 BNP 用于快速诊断及判断预后到人工合成用于临床治疗，BNP 表现出良好的临床价值。BNP 的应用可以改善围术期患者心力衰竭的症状，增加
11、心输出量，降低 PCWP 和体、肺循环阻力并表现良好的利尿作用，且其副作用反应轻微。由于 BNP 是体内自身合成的产物与传统的治疗心力衰竭的药物相比，表现出良好的有效性及安全性，因此脑钠素可能具有特有的临床应用前景。BNP 不表示有损伤，而是功能补偿。国外已有报道，使用含有 BNP 的药物增加内源性 BNP 发挥其利尿利钠和降压作用，因此 BNP 药物很有可能成为抗心力衰竭的一种新的治疗方法。【参考文献】1 Koller KJ,Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors.Circul
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