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1、细胞因子，Graves 氏病以及甲状腺相关性眼病G 氏病是与甲状腺功能失调相关的一种自动免疫相关过程，也可视为正常结缔组织的改变。病变组织产生免疫反应表现为机体细胞及骨髓来源细胞其细胞因子的产生释放及其细胞因子表面受体的表达。细胞因子是一种小分子，产生于多种细胞，也包括那些特殊免疫系统。异常细胞因子的表达在许多人类疾病病理过程中有重要作用，这也包括甲状腺自身免疫病。在甲状腺中细胞因子失衡的表达模式，辅助性 T 细胞的偏差，为凋亡信号创造条件，决定自身免疫反应的特征。再者，具有趋化性质的细胞因子，包括 IL16，RANES，和 CXCL10,在甲状腺和眼眶组织细胞编码，可能引起单核细胞过滤。其他
2、因子可促细胞活化和组织改变。因此，细胞因子及其激活的信号通路呈现了可观的信号靶点。这些干预可能改变细胞 G 氏病的自然病程和它的眼部表现。引文G 氏病是甲亢最常见原因，是一种受体介导的自身免疫病。它是一种在眼眶部的炎性过程，称为甲状腺相关性眼病。在 G 病中，甲状腺和眼眶组织中被证明有几种常见的细胞因子量异常。细胞因子是小分子，由多种细胞合成，在集体健康和疾病中发挥重要作用。部分细胞因子表达为膜结合蛋白，其他的为可溶性分子经释放捕获邻近细胞表面高亲和力受体。他们如同精细的网络般发挥作用，许多不同分子介质的作用总和表现了组织对疾病反应最终达到平衡的结果。这些细胞因子的集合看起来界定了特殊器官免疫
3、反应的性质。细胞因子在炎性反应中的核心作用表明，细胞因子，细胞因子受体和他们使用的信号转导途径，都是甲状腺自身免疫性疾病可观的潜在作用靶点。G 氏病中，甲状腺组织增生肥大并且伴有 B 和 T 淋巴细胞的浸润。CD4 细胞为主，伴有未成熟 B 细胞生发中心的形成。甲状腺内淋巴细胞分泌细胞因子如白介素 4，5，10，13，都辅助抗体介导的免疫反应。这种细胞因子环境可能成因于组织细胞和腺体招募的细胞包括 T 细胞，这些组织细胞有甲状腺细胞，内皮细胞，成纤维细胞。我们假定上皮组织和其他甲状腺组织在 G 氏病中对于炎性应的类型和组织重塑发挥重要的作用。组织重塑关键的一方面是凋亡的过程。G 氏病人的甲状腺
4、细胞表达 Fas 和 FasL。桥本氏甲状腺炎和其他破坏程序中发现，甲状腺组织中的细胞因子可能有助于增强调亡的敏感性。相反，G 氏病中相关的凋亡抵抗可能通过表达另一种的不同的细胞模式进行调节。桥本氏甲状腺炎中Th1 细胞分泌的细胞因子占主导，如干扰素 ，IL2 和肿瘤坏死因子，辅助细胞性免疫。这些因子通过引入一种称为caspase 的酶来推进 Fas 介导的凋亡。相反，在甲状腺免疫性疾病中，浸润的淋巴细胞表达 Fas,甲状腺，甲状腺内巨噬细胞和树突状细胞通过表达 FasL 促进凋亡。（图 1 细胞因子介导的细胞见相互作用：体细胞是通过产生释放具有趋化作用的细胞因子来招募这些专职的免疫系统。这些
5、细胞浸润靶组织组成细胞因子环境。细胞因子的概况取决于招募的 T 细胞亚型。细胞因子的活动主要受结合同源受体调节。自身抗体也能通过结合细胞表面受体包括 TSHR 和IGF-1R 来捕获激活细胞。PGE2 和透明质酸的产生由炎性细胞因子激活。）Th2 细胞型细胞因子通过上调抗凋亡蛋白保护甲状腺。因此，虽然细胞因子在凋亡中的作用复杂不能完全了解，是我在 G 氏病和桥本氏甲状腺炎中，细胞因子的分布可以解释这两种不同临床表现的原因。我们怀疑甲状腺通过产生细胞因子和发生相应反应来参与免疫反应。这和 ANTES 代表具有 T 淋巴细胞趋化效力的分子，它们由甲状腺产生可能是甲状腺疾病中淋巴细胞非正常运输的重要
6、基础。甲状腺，眼眶成纤维细胞，脂肪细胞在 INF的作用下，分泌 CXCL10。CXCR3 的同源受体在淋巴细胞和内皮细胞上高表达，表明另一种机制关于在 G 氏病中，可能通过 CXCL10 招募淋巴细胞到甲状腺和眼眶的发生机制。血清 CXCL10 的水平在病人中上升。在近来的 G 氏病中这尤为高。甲状腺和浸润淋巴细胞的交叉可能通过许多信号途径发生。起主导作用的是 CD40 和它的同源配体CD154。CD40 是干扰素 受体超家族的成员，最初发现于B 细胞，作用于淋巴细胞的激活。G 氏病中，甲状腺细胞内CD40 水平的升高，而且参与细胞发育中表现为引导 IL6 的产生。CD40 基因的但核苷酸多态
7、性与 G 氏病的敏感性相关。这种 SNP 提升了 CD40mRNA 的转入效率，适度增加了 B 细胞表面蛋白的表达。细胞的激活阈值可能因此下降。细胞因子可能调节甲状腺上皮细胞的生产和功能。IL1，TNF 表现为依赖碘 125 摄取的促甲状腺激素和甲状腺素在人为培养的甲状腺细胞中的释放。这些细胞因子的效应是可协同和可逆的。杰拉德等人证明了这样的甲状腺治疗，辅助性 T 细胞 1 的细胞因子联合 IL1 和 INF 可以导致甲状腺过氧化物的蛋白和 mRNA 的表达。TPO 是一种重要的甲状腺酶负责碘的有机化，这是甲状腺形成的第一步。细胞因子的效应还在其他甲状腺的重要功能上表现，例如钠钾转运体的表达，
8、甲状腺球蛋白的产生，cAMP 的产生都有报道。另外，IL1 通过甲状腺上皮细胞和成纤维细胞，诱发透明质酸的产生，这个过程可能有助于 G 氏病中的甲状腺肿。这可能是甲状腺分子介质的内环境，细胞因子和抗甲状腺抗体调节甲状腺功能和甲状腺肿的形成。再者，干扰素提高了一类和二类组织相容性抗原的在甲状腺细胞的表达，潜在地增强了抗原的提呈。另外，HLA-DR3，二类分子阻止了高亲和力结合 TSH 受体的多肽。HLA-DR3 和 TSH 受体的结合，可以改变 TSH 受体的表达，和其表位在免疫系统的呈递。细胞因子的全身性施用会导致甲状腺功能失调。干扰素，用于肝炎的治疗中能导致甲状腺功能低下。然而，它也可引发甲
9、状腺功能亢进和刺激甲状腺产生免疫球蛋白。患者在干扰素治疗下开展探测性TSI 极少显示有临床性甲状腺相关性眼病。甲状腺功能失调容易发生在先前有抗甲状腺过氧化物抗体的患者上，而且通常不可逆。IL2 的施用也可能导致甲状腺功能低下，可能是通过淋巴细胞的激活和细胞因子的二次释放。可能令人惊讶的是，干扰素治疗在甲状腺子身性免疫疾病中不能达到最好的疗效。全身性的细胞因子扰乱甲状腺功能的这个机制还未被证明清楚，但它可能跟直接作用于碘有机化有关。或者，它们可能增加自身抗体的生成。细胞因子在甲状腺相关性眼病的病理过程中的作用甲状腺相关性眼病中，眼眶结缔组织的的改变成因于细胞因子依赖的成纤维细胞的激活。发现甲状腺
10、相关性眼病的病理组织学中一个重要的特征是糖胺聚糖的积累，包括透明质酸。免疫细胞如 TB 淋巴细胞和肥大细胞，浸润的结缔组织和外周肌肉迫使组织改变。T 细胞表型主导反应时相仍存争议。受累组织中细胞因子丰富尚未成为充分的特征，但干扰素，IL1,肿瘤坏死因子可被检测是其特征。mRNA编码的肿瘤坏死因子，IL1，INF，IL4,IL6,IL10 也能在肌肉和眶脂肪中被检测。在疾病过程中，这些相关的细胞因子被表明有增多，但不能令人信服的证明。来自眶组织的成纤维细胞对几种细胞因子有反应。成纤维细胞于眶解剖位置上有选择性的参与炎性反应，是基于至少部分基于眶成纤维细胞对炎性分子的敏感性。在 IL1 或白细胞介
11、素，T 细胞起源的细胞因子作用下，眼眶的成纤维细胞上调表达前列腺素过氧化物 H 合酶，而后导致前列腺素的产生增加。然而细胞因子调节提高 PGHS2 基因的转录，它们实际上更增强了 PGHS2mRNA 的稳定性。IL1 诱发 PGE2 产生被干扰素和 IL4 阻止。这些令人惊讶的结果表明在甲状腺肿相关性眼病的发展过程中，尽管从活动期到慢性期由 TH1 到TH2 主导，但均受细胞因子对其的调节。PGE2 在免疫中的影响目前尚在讨论，但是总的偏向于前列腺素使未成熟的 T 细胞向 TH2 表型方向发展而非 TH1 型。这些可能使得细胞因子的合成从受干扰素调节到受 IL4，5，13 调节。PGE2 也影
12、响 B 细胞和肥大细胞的发育。TH1 来源的细胞因子引导 TAO 的活动期，而 TH2 可能引导其慢性期或后期。更有甚者，夏等人发现了 TH1 的主导作用与临床活动期评分的关联。象甲状腺细胞一样，眼眶成纤维细胞高表达 CD40。这种受体表达在细胞表面，靠干扰素调节其水平。当 CD40 与同源配体结合是，信号转导通路被激活，导致下游专属基因的上调，包括IL6,IL8.PGHS2 和透明质酸的合成。依赖于 CD40-CD154 的信号 G 氏病人的眼眶成纤维细胞增殖。CD40-CD154 成为治疗许多疾病的核心。对它们的干预可能呈递了对一些慢性疾病的治疗靶点如类风湿性关节炎。最近发现，成纤维细胞如
13、甲状腺细胞一样，在细胞因子象IL1 的激活下，表达高水平的具有 T 细胞趋化作用的 IL16和 RANTES 在随后的研究中，G 氏病人分离的 IgG 尤为诱导成纤维细胞高水平表达 IL6 和 RANTES。基于这些研究结果。成纤维细胞可能是 T 细胞来源的细胞因子表达的关键点，而 GD-IgG 可能作用于成纤维细胞引发 T 细胞非正常运送到受累组织。最近的观察表明自身抗原可以被 GD-IgG 识别。Pritchard 和他的同事发现这些 IgG 结合一种胰岛素样生长因子受体，导致成纤维细胞的激活。因此，这表明第二种自身抗原 IGF-1R 可能与 GD 的病理过程有关。细胞因子作为一种潜在的治
14、疗靶点GD 中细胞因子在甲状腺和眼眶组织中含量提供了一条理论上的治疗探索途径，那就是干扰相关的途径可能有利。然而尽管几种细胞因子的干扰原件有效，几乎没有控制良好的充分有力的试验在进行。一种潜在的促炎因子产于巨噬细胞，肥大细胞和 T 淋巴细胞，可能用于阻断干扰素途径。甲状腺相关性眼病中，干扰素蛋白和 mRNA 在眼眶结缔组织中过表达。这种细胞因子可诱导眶成纤维细胞上细胞间黏附分子的表达。再者，尽管 GD 甲亢患者恢复甲状腺正常功能状态后其血清中水平然增高。干扰素基因启动子的的多样性与 GD 事件的增加有关。因此，捕获干扰素信号可能对GD 有临床意义，尤其是对有甲状腺相关性眼病患者。三种食品和 药
15、品监督管理局批准的肿瘤坏死因子- A 抑制剂，随着治疗机制的明确，目前已经上市。这些改革了类风湿性关节炎和炎症性肠病的治疗。Paridaen 等人在一个未控制的进展性试验中，检测了依那谱西在 GD 病人中的疗效。这种TNF 抑制剂施用于十个活动期 TAO 的病人身上。治疗前，实验组的 CAS 是 4，12 周的抗细胞因子治疗后 CAS 到1.6。大部分的临床进展涉及到软组织，突眼度并无影响。总体而言，60 报告的研究对象中度至明显的改善。Durrani 报道了个例接受英利昔单抗治疗出现 TAO 症状。没有试验中检测到干扰 IL1 途径带来潜在治疗益处的报道，尽管这些在 TAO 的发病中有重要作
16、用。这些细胞因子在眼眶成纤维细胞和甲状腺细胞中诱发了很多反应。再者，在TAO 病人的自身免疫性甲状腺和眶组织中能检测到这些细胞因子。陈等在 95 项 GD 病人与 163 个健康受试者的对照实验中发现 IL1 的基因启动子多态性与 GD 有关。Anakinra 表示用重组 IL1 受体拮抗剂能成功地用于治疗类风湿关节炎的病人。因此，尽管没有现行的令人信服的证据支他们的使用，然而，捕获 TNF 和 IL1 原件将成为治疗TAO 的良好考虑。小结在 GD 和 TAO 几种细胞因子的异常已被报道。尽管几乎没有现行的令人信服的证据存在证明它们在这些疾病的发生中的特殊作用。除了研究这些细胞因子间的相互作用外，还应通过在 GD 组织细胞和和专职免疫细胞被征集到甲状腺和眼眶中找寻到这些分子如何引发和维持疾病的答案。细胞因子及其受体仍然提供其对 TAO 的加剧和失明的干预治疗靶点。感谢我们感谢 Debbie Hanaya 协助编写手稿，这项工作受 the National Institutes of He
