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1、1转化生长因子- 与肝再生关系研究近况作者：冯凯歌,荣 成, 张 晓,李可洲【摘要 】 肝再生是一个受多因素精确而有序调节的过程，其中细胞因子起着至关重要的作用。转化生长因子-(TGF-)是一种多功能的细胞因子，在肝再生过程中主要抑制肝细胞增殖，促进肝细胞凋亡。本文旨在探讨 TGF- 与肝再生的关系。 【关键词】 TGF-; 肝再生肝脏在正常的生理状态下仅有约 0. 0012%0.01%的细胞进行有丝分裂 1,大部分肝细胞处于相对静止的 G0 期。当肝脏被部分切除或受到化学物质(四氯化碳、硫代乙酰胺、乙醇等)损伤后，残存的肝组织代偿性增大，直至恢复原有肝脏的重量。当肝脏再生达到其重量是个体体重
2、的一定比例时，肝再生自动停止 2。早期研究表明，将大犬的肝移植给小犬，肝脏将不断变小，直到适合小犬的身体比例为止3。相反地，将狒狒的肝脏移植到人的体内，肝脏会在一周左右增加重量直到适合人的体型。一般来说，人类的肝脏与个体体重的比例约为 2. 5%。在正常情况下，人体肝脏在 3 天内开始再生，6 个月达到原肝大小 4。肝再生如此精确的进行，是多阶段、多因子精确调节的结果。2肝再生进程大体分为三个阶段：启动阶段、增殖阶段和终止阶段。在肝再生的终止阶段，TGF- 起着极其重要的作用。TGF-是一种多功能的细胞因子，主要通过调节细胞周期因子、转录因子、黏附因子等环节而对许多细胞都发挥调节作用。生长抑制
3、是 TGF-最具特征的性质。它不仅在胚胎发育、细胞生长分化、肿瘤增殖、伤口愈合、组织修复、炎症反应及免疫调节中起重要作用，而且能促进细胞外基质的合成，诱导血管形成，促进细胞的凋亡57 。1 TGF- 的来源及经典信号通路人和哺乳动物的 TGF- 主要有 1、 2、3 三型亚单位8 ，其氨基酸序列高度保守，同源性极高，且生物学作用相似。在肝脏，含量最高且具有生物活性的是 TGF-1。体内库普弗细胞(KC)、血小板、窦内皮细胞及淋巴细胞均能分泌 TGF-，活化的肝星状细胞是其主要来源9。尽管 TGF- 可由肝细胞或肝胚胎细胞来源的肿瘤产生，但肝细胞是否产生 TGF- 尚有争论10。TGF- 受体(
4、TR)是 TGF- 在细胞膜表面高亲和力结合蛋白，存在 3 种亚型：TR I、TR及 TR 。活化后的 TGF- 先识别并结合 TR形成复合物，使 TR自身磷酸化。随后 TR I 以二聚体形式加入，TR与 TRI 结合形成型受体-TGF-I 型受体异四聚体复合物。TR通过转磷酸化作用将 TRI 的 Gs 区的 5 个丝氨酸/苏氨酸残3基磷酸化进而使其被激活。活化的 TR I 通过 Smad-锚定蛋白(SARA)与胞质中游离的 R-Smads(Smad2 和 Smad3)特异性结合。TR I 的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化 R-Smads，使其构象发生变化后从受体上解离下来。磷酸化的 R-Sma
5、ds 相互间形成同源或异源寡聚体，进而与 Co-Smad (Smad4)形成三聚体。活化的三聚体转位进入细胞核，与 TGF- 的靶基因启动子区结合，调节靶基因的转录，从而调控细胞的增殖、分化、发育与凋亡等11,12。2 TGF- 在肝再生中的作用2. 1 抑制肝细胞增殖 TGF- 是肝再生中重要的负性调控因子，主要由星状细胞产生。在正常的肝组织中，无法检测到 TGF-的表达。对很多上皮细胞来说，TGF 具有有丝分裂抑制效应，并在大多数组织由间充质细胞产生。动物实验研究表明，在肝部分切除术(PHx)后，TGF- 基因的激活几乎与肝再生同步启动，其 mRNA在 PH 后 4h 即表达增加，1820
6、h 内均保持很低水平，以后很快升高，72h 达到高峰，肝细胞内 DNA 的合成也在此时停止1 。因此，可认为 TGF- 抑制肝细胞的增殖。 TGF- 抗体预处理，可明显增加部分肝切除后肝细胞 DNA 复制13 。 如果给予高剂量 TGF- 能够抑制 PHx 后 24h 肝细胞 DNA 合成高峰。TGF- 可能通过调节细胞周期蛋白 D1(Cyclin D1)、细胞周4期蛋白 E(Cyclin E)的表达来阻断生长因子信号传导，进而抑制细胞DNA 合成14 。基础研究表明， TGF- 通过多种机制使细胞停滞在 G1 期：(1)通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK4)的合成并因此产生相当丰富的
7、P27 而抑制细胞生长;(2)通过降低CyclinA、CyclinE 有关激酶的浓度而抑制 G1 期到 S 期的转变;(3) 改变原癌基因 c-myc 的表达。c-myc 可调节 CyclinA、E 、D1 的表达，而 TGF- 能通过抑制 c-myc 而间接改变 Cyclins 及 Cyclin 依赖的激酶的组成，后者是细胞周期进展所必需;(4)TGF- 也可直接使视网膜神经胶质瘤基因产物(pRb)保留在去磷酸化状态而防止 E2F 的释放和细胞周期进展。因此，TGF- 可以促使 CyclinE/cdk2 复合体失活，下调 cdk2 活性和 cdk4 转录活性，导致低磷酸化抑癌基因Rb 聚集，
8、阻止转录因子 E2F 激活，而 Rb 的磷酸化和由此引起 E2F激活是 S 期进程的一个关键点。重组 TGF- 增加肝细胞增强子结合蛋白(C/EBP)DNA 结合活性，由于 C/EBP 是一个抑制肝细胞增殖的转录因子，从而抑制肝细胞增殖(P156)。所以，TGF- 通过阻断细胞周期而达到抑制肝细胞增殖的目的。TGF- 还可刺激多种组织，包括肝脏，产生许多细胞外基质。用培养的肝实质细胞进行的研究表明，细胞外基质总是抑制肝实质细胞的增殖15 。TGF- 结合到新合成的核心蛋白聚糖，继而发挥有丝分裂抑制效应，这可能是通过整联蛋白的直接信号或者由 TGF- 介导的信号。新合成的细胞外基质也能够结合 H
9、GF(一种与粘多糖5和肝磷脂有高亲和力的蛋白质)，从而阻止尿激酶激活 HGF。因此，TGF- 不是肝再生的直接终止信号，它精细协调多种事件，成为巨大的反馈循环的一部分16。有丝分裂原(HGF 和 EGF)上调，刺激星状细胞表达 TGF-。 TGF- 阻止 HGF 的产生，抑制尿激酶的表达和 HGF 的活化，刺激间充质细胞合成多种细胞外基质和肝窦。整合素连接激酶(ILK)在细胞外基质信号中起作用17。新合成的细胞外基质也能增强 HGF 和 TGF- 在肝细胞周围基质的联合，使肝细胞归于 G0 期。可见，TGF- 的表达是防止肝细胞无限生长的重要机制。2. 2 诱导肝细胞凋亡 细胞凋亡对于 PHx
10、 后的肝再生过程具有重要意义。 正在发生凋亡的肝细胞的 TGF- 表达水平明显增加，说明 TGF- 在肝细胞凋亡过程中可能具有重要的作用18。外源性的 TGF- 可诱导培养的肝细胞发生凋亡，慢性病毒性肝炎及酒精性肝病患者的肝脏 TGF- 持续增加。研究发现，肝再生的终末一小部分肝细胞发生凋亡19。这一功能可能是由 pRb 所介导。pRb 使细胞维持在亚凋亡域，而 TGF- 可进一步抑制 pRb 的水平，从而使细胞突破这一界限发生凋亡。在急性肝衰竭大鼠模型，肝细胞缺乏再生活性，与 TGF- 升高有关20 。TGF- 可促进线粒体释放细胞色素 C，还能影响凋亡基因 Bc1-xL、p53 及 Bax
11、 等表达21,22 ，从而促进肝细胞的凋亡。肝细胞受到损伤时，TGF- 受体的表达发生上调，表明 TGF- 及其受体途径在肝细胞凋亡中发挥重要作用。62. 3 其他作用 在肝脏，TGF- 刺激成纤维细胞的生长，增强血管生成和转移。TGF- 在肝再生时上调，通过促进细胞外基质糖蛋白和粘附蛋白的积累，增强血管生成和转移23。新的细胞外基质和肝窦毛细血管网的合成发生在 PHx 后 3 天，也就是 TGF-表达处于峰值期间16 。类似的，TGF- 上升也出现在创伤愈合的终末24。可见 TGF- 具有调节细胞增长发育与损伤后组织重建等功能，是组织修复过程中参与肝再生的重要因子。作为肝再生主要负调节因子，
12、TGF- 还可促进再生实质细胞与细胞外基质的连接，从而有利于再生肝维持正常的组织结构，发挥生理功能。3 再生肝细胞对 TGF- 的抵抗肝细胞在 TGF- 高浓度存在时仍能进行增殖，因此再生肝对TGF- 的抵抗是一个重要现象。早期研究显示，去甲肾上腺素可以保护肝细胞拮抗 TGF- 介导的负性调控。HGF 和胰岛素可削弱TGF- 所诱导的肝细胞凋亡。 (P162)释放到血浆 TGF- 的可能因与2-巨球蛋白结合而失活。分离 PH 后 1224h 的肝细胞能够抵制TGF-1 的有丝分裂抑制作用，同时肝细胞 TGF- 受体、表达下降。因此，对 TGF- 的抵抗可能由于受体表达下降，或去甲肾上腺素、HG
13、F、胰岛素的高水平表达，或增生肝细胞产生 TGF-。近期研究发现，Snon 和 ski 表达也可能是肝细胞拮抗 TGF- 效应的7重要机制之一25 。目前，肝再生终止的精确机制还不清楚，尤其是肝重和体重之间比例对肝再生控制的机制。TGF- 在肝再生的终止阶段发挥抑制细胞增殖，促进细胞凋亡作用，但是它只是肝再生终止的中间因子，并不是肝再生终止的触发因素。 近来人们发现，取消 TGF 受体的敲除株小鼠，通过 foll- istatin 中和 activin-A，能阻断Activin-A 与其受体的结合 26，肝再生则不能正常终止。 Activin-A 对肝细胞也具有丝分裂抑制效应。推测，很可能肝再
14、生的终止需要 activin 和 TGF 的综合效应。研究发现，细胞周期素抑制因子，细胞周期依赖性激酶抑制素(CKI)，下调 IL-6/STAT3 信号通路活性的抑制剂(SOCS) 等在肝再生进程中也是负性调节信号27。因此进一步探究肝再生终止的机制，将为肝脏肿瘤提供一种新的治疗选择。【参考文献】1 Koniaris LG,McKillop IH,Schwartz SI,et al.Liver regenerationJ.J Am Coll Surg，2003，197(4) ：634-659.2 Mangnall D，Bird NC， Majeed Aw,et al.The molecular
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