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1、目的建立克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)工艺规程，使产品生产规范化，保证生产出的产品质量稳定，均一和有效。范围适用于克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)的生产。责任质量副总经理、质量管理部部长、生产部部长、车间主任、车间工艺员。编制依据药品生产质量管理规范（98 年版）克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)质量标准工艺规程的编制规范 SMP.QM-GF-010内容1 产品名称及剂型1.1 产品名称：克林霉素磷酸酯注射液1.2 汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye1.3 英文名：Clindamycin Phosphate Injection1
2、.4 剂型：注射剂2 产品概述2.1 性状：本品为无色或微黄色的澄明液体， 2.2 主要成分：克林霉素磷酸酯。文件名称 克林霉素磷酸酯注射液（4mL:0.6mg）工艺规程文件编号 STP.SC-GY-起 草 人 起草日期 年 月 日审 核 人 审核日期 年 月 日批准日期 年 月 日批 准 人执行日期 年 月 日颁发部门 生产部 版 本 号 1 分发号分发部门2.3 适应症： （1）用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病： 扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。 急性支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。 皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感染等。
3、 泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。（2）.用于厌氧菌引起的各种感染性疾病： 脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。 皮肤和软组织感染、败血症。 腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。 女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。2.4 用法用量：本品可经深部肌内注射或静脉滴注给药。静脉滴注时，每 0.3g 需用 50100mL 生理盐水或 5%葡萄糖溶液稀释成小于 6mg/mL 浓度的药液，缓慢滴注，通常每分钟不超过 20mg。（1）轻中度感染：成人一日 0.61.2g，分 24 次给药（q12hq
4、6h） ；儿童一日按体重 1525mg/kg,分 24 次给药（q12hq6h） 。（2）重度感染：成人一日 1.22.7g，分 24 次给药（q12hq6h） ；儿童一日按体重 2540mg/kg,分 24 次给药（q12hq6h） 。2.5 贮藏：避光，密闭保存。2.6 包装：塑料安瓿包装，铝袋封装。3 处方3.1 批准文号： 4mL:0.6mg 国药准字 H20013397(2mL:0.3mg 国药准字 H10983228)3.2 配方：文件编号：STP.SC-GY-第 3 页 共 18 页克林霉素磷酸酯 75.0Kg苯甲醇 4.725 Kg乙二铵四乙酸二钠（EDTA） 0.25Kg氢氧
5、化钠溶液（10%） 62.5L注射用水 定容至 500L4 生产工艺流程图及质量控制点克林霉素磷酸酯注射液（4mL:0.6mg） 生产工艺流程及质量监控图灌装与包装5 生产操作工艺要求及工艺技术参数原料分发 QA 过程控制一定量注射用水于混合罐中混合一定时间混合至完全溶解无菌过滤及储存注射用水混合至溶解混合罐在线清洗 乙二铵四乙酸二钠（EDTA）储罐及输液管线的在线清洗与消毒 Rommelag 机器 5ML模具无菌灌装吹灌封一体机的在线清洗与消毒 5ml 安瓿的切割真空测漏铝袋包装外包装成品放行QA 过程控制QA 过程控制酸碱 pH 调节QA 过程控制QA 过程控制QA 过程控制QA 过程控制
6、QA 过程控制苯甲醇克林霉素磷酸酯酯批重量调整并混合使溶液均匀 QA 过程控制文件编号：STP.SC-GY-第 5 页 共 18 页5.1 记录的分发岗位班长按批记录发放标准操作规程（SOP.）分发原材料及包装材料分发记录、配液及过滤记录、贮罐消毒记录、灌装和加塑料粒子记录、灌装重量检查记录、安瓿灯检记录汇总、生产物料平衡表、包装记录、包装物料平衡表。5.2 领料5.2.1 操作过程：岗位班长及岗位操作工根据领料单到仓库领取克林霉素磷酸酯、苯甲醇、乙二铵四乙酸二钠（EDTA） 、氢氧化钠溶液（10%）并核对物料标签是否与领料单一致，是否有合格证或检验合格的报告单。进入外清间去掉外层包装，进入缓
7、冲间进行外表面消毒后进入洁净区。5.3 配制5.3.1 称量5.3.1.1 按生产需要准备分发工具。5.3.1.2 分发用对开门干燥灭菌烘箱消毒过的配液中用到的所有物品。5.3.1.3 岗位班长及质监员按清场与检查标准操作规程（SOP.）对操作间清场检查，清场记录附到本批记录中。5.3.1.4 在称量前 1 小时打开层流罩，质监员在称量开始时放置培养皿。5.3.1.5 对称量过程中所用的秤或天平作检查，检查是否有校验合格证且在有效期内。5.3.1.6 按称量标准操作规程（SOP.）用聚丙烯桶称量 4725g 苯甲醇，用特定的取样瓶称取 250g 乙二铵四乙酸二钠（EDTA） ，用聚丙烯桶称取6
8、2.5L 氢氧化钠溶液（10%） ，用双层聚乙烯称量袋分发克林霉素磷酸酯，称取 7500g 克林霉素磷酸酯，称量后粘上物料标识。把称量好的原料放到配制间，把原包装原料放到物料暂存间，在质量管理部收集完培养皿后，按清场标准操作规程（SOP.）对称量间进行清场，填写清场记录。5.3.2 配液5.3.2.1 按清场与检查标准操作规程（SOP.）对称量操作间清场检查，将清场记录附到本批记录中。5.3.2.2 质监员在所用的注射用水点取样。5.3.2.3 准备并安装所需的装置：从输液线至混合罐确认 1000 升混合罐及其连接已经准备就绪，设定此时空混合罐重量在零点。5.3.2.4 校正酸度计，调节好后备
9、用。5.3.2.5 在混合罐中注入 350KG 新鲜注射用水，打开混合罐的搅拌器到 100 转/分并在整个配制过程中维持这一搅拌速度，冷却注射用水至室温（2028） 。5.3.2.6 加入 250g 乙二铵四乙酸二钠（EDTA）,混合 20 分钟至溶解，加入 4725g 苯甲醇，并混合约 20 分钟，把克林霉素磷酸酯分成 8 部分加入，每次加入后用 10%氢氧化钠溶液调节 pH 至 6.40-6.45，混合约 20 分钟至克林霉素磷酸酯完全溶解，调节 pH 至 6.5（可接受范围在 6.4-6.8） ，待重量读数稳定后加入适量的注射用水至批重 535.0kg（500L） ，再混合60 分钟使溶
10、液均匀。检查并记录 pH，如果 pH 超出范围，立即通知车间主任。5.3.3 过滤5.3.3.1 准备并记录所使用的储罐和溶液输送线，按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）检查过滤器应通过完整性测试，附完整性测试报告。记录所用过滤器的型号和编号，其型号和编号必须和完整性测试报告一致。按固定储备罐和输液管路的在线消毒标准操作规程（SOP.）安装气体和溶液过滤器。5.3.3.2 按固定储备罐和输液管路的在线消毒标准操作规程（SOP.）消毒固定储罐并附消毒记录图表到本页背面。5.3.3.3 检查所有混合罐和储罐间的连接都已就绪，过滤前检查混合罐和储罐的重量。5.3.3.4 使混合
11、罐压力升至 1.0-1.5BAR；在过滤 5-10KG 溶液后开始压力保持测试，测试压力 1.2BAR，压降应为零，只有通过测试过滤才可继续。5.3.3.5 在过滤的时候对两个罐中的重量变化进行跟踪，核算最终的溶液重量。可接受的差异率不超过 2.0%，如果超出范围，应作偏差说明。文件编号：STP.SC-GY-第 7 页 共 18 页5.3.3.6 将储罐压力升至 1.2-1.5BAR。5.3.3.7 过滤结束，按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）立即对最终溶液过滤器进行完整性测试，附测试报告。5.3.3.8 按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对操作间进行清场，填写清
12、场记录。5.4 灌装、分割和灯检：5.4.1 按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对操作间清场检查，清场记录附到本批记录中。5.4.2 再外清间用纯水润湿的洁净抹布擦拭每个包装袋，将 LUPOLEN粒子运至辅机间，在灌装前及灌装过程中每 4 个小时将塑料粒子装入传输罐。5.4.3 设置批号和失效期于模具上。5.4.4 按 ROMMELAG 机器标准操作规程（SOP.）对 ROMMELAG 机器进行在线清洗。5.4.4.1 在线清洗应记录水温及室温。5.4.4.2 参数设置为：在线清洗时间 900S，冲洗时间 600S，排空缓冲罐 300S，注射用水准备量 450KG，输送压力 1.4BAR
13、。5.4.5 过滤器的安装：安装气体和溶液过滤器并记录，附上灌装前的过滤器完整性测试报告。5.4.6 按 ROMMELAG 机器标准操作规程（SOP.）对 ROMMELAG 机器和溶液传输线进行在线消毒，核对并附上在线消毒记录图。5.4.7 启动机器，调整机器至安瓿条成形良好并且重量适当，安瓿条标准重量为 22.5-26.0G。检查批号和失效期，剪下安瓿上有批号及失效期的那部分贴到批记录上。5.4.8 按 TECA PRINT 打印机油墨的配制标准操作规程（SOP.）准备打印机的油墨。按 TECA PRINT 打印机的操作标准规程（SOP.）安装适合的打印板，核对并附上打印样品。5.4.9 灌
14、装前核查储液罐压力不得低于 0.5BAR，否则立即通知车间主任，在整个灌装过程中维持储罐压力在 1.2-1.5BAR。5.4.10 调节无菌克林霉素磷酸酯注射液的灌装重量到要求的范围内，调整打印的质量，废弃灌装的前 100 支安瓿，随后的 1000 支安瓿按真空检漏测试机的标准操作规程（SOP.）立即进行真空检漏。灯检这 1000 支安瓿，如果发现有泄漏的安瓿，机器应该进行调整，调整后再灌装第二个1000 支安瓿，如果没有安瓿渗漏才能开始正常生产。5.4.11 按水针灌装量的称重及调控标准操作规程（SOP.）每 15 种检查装量，如果无法达到正常灌装范围立即报告车间主任，质量管理部质监员进行抽
15、检。5.4.12 装量检查记录应附在批记录上。5.4.13 打印质量由操作人员按安瓿瓶打印质量的检验标准操作规程（SOP.）全检，质量管理部抽检。将打印好的产品放到特制的周转箱中。5.4.14 按生产顺序测试所有已灌装打印的产品。5.4.15 按无菌产品灯检程序（SOP.）对安瓿渗漏、澄明度、打印质量等立即进行灯检，如果有亚批的泄漏率大于 0.5%，则该亚批应重新灯检。灯检后记录附在批记录中。5.4.16 灌装结束，从电脑监控器中打印并检查灌装数据，并附在批记录中。5.4.17 按 ROMMELAG 机器灌装后溶液管道系统的清洗（SOP.）对ROMMELAG 机器进行在线清洗。5.4.17.1
16、 第一次在线清洗参数设置：水温 70-80，时间 1800S，冲洗时间 600S，排空缓冲罐 300S，注射用水准备量 450KG，输送压力1.4BAR。5.4.17.2 第一次在线清洗结束，立即按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）进行过滤器完整性测试，检查并将过滤器测试报告附在批记录上。如果任何一个过滤器测试失败，立即向车间主任报告。5.4.17.3 第二次在线清洗参数设置：水温 70-80，时间 1800S，冲洗时间 600S，排空缓冲罐 300S，注射用水准备量 450KG，输送压力1.4BAR。文件编号：STP.SC-GY-第 9 页 共 18 页5.4.17.4 第二次在线清洗结束，立即按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）进行过滤器完整性测试，检查并将过滤器测试报告附在批记录上。如果任何一个过滤器测试失败，
