《抵抗素（Resistin）与胰岛素抵抗现象-2016年最新医学论文》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抵抗素（Resistin）与胰岛素抵抗现象-2016年最新医学论文（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询抵抗素（Resistin）与胰岛素抵抗现象【关键词】抵抗素 关键词:抵抗素;胰岛素;糖尿病 摘要:糖尿病是一种慢性疾病，可以导致心，脑，肾，眼和神经损害等合并症.型糖尿病的主要特征是胰岛素的抵抗现象，且与肥胖关系密切;但是肥胖引起胰岛素抵抗的机制一直不清楚.一种由脂肪细胞分泌的多肽类激素，被命名为抵抗素（resistin）.血中的抵抗素可被降糖药物罗格列酮下调，而在饮食性或遗传性肥胖则呈现升高.在肥胖鼠中抗抵抗素抗体可以改善血糖和胰岛素作用.在正常鼠中，重组抵抗素可以损害葡萄糖耐量和胰岛素活性.用抗体中和抵抗素可以促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取，
2、而抵抗素则可使之下降.抵抗素可以很好地解释胰岛素抵抗、肥胖与糖尿病之间的关系.0 引言型糖尿病是发病率最高的糖尿病类型.该型糖尿病与肥胖有密切的联系，超过 80%的患者都有肥胖症与胰岛素抵抗现象.对于这种现象的机制与分子学基础目前仍不清楚，至今仍受到广泛的关注.近来Steppan1发现了一个新的激素，为这一现象的解释增添了新的内容，为其机制的探讨提供了新的线索.他们将这一激素命名为“resistin”，意即“forresistancetoinsulin” 2 ，国内尚未有统一译名，暂且将其译为“抵抗素”. 抵抗素由脂肪细胞合成与分泌.它的发现至少部分地解释了肥胖与糖尿病之间的联系1，3.型糖尿
3、病的重要特征是胰岛素抵抗，精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询胰岛素作用受损，葡萄糖不易为肌肉和脂肪摄取，并且肝糖的生成亦难以抑制.目前认为脂肪细胞与胰岛素抵抗关系密切，脂肪细胞合成与分泌的某些多肽类物质可能会影响胰岛素的生物活性.脂肪细胞分泌的多肽类物质已知的有瘦素（leptin） ，肿瘤坏死因子-（TNF-）和降脂素（adipsin）等，它们可能会影响到胰岛素在组织中的活性4-9.其中瘦素曾经是最受注目的，因为它的缺乏可引起啮齿动物和人体的显著肥胖，它对胰岛素的作用也有很大的影响7，10.因此，被认为是找到了人类肥胖的原因，但是在随后的研究中并没有出现期望的结果.与啮齿动物
4、相反，在大多数肥胖人群中，瘦素却是高出于正常人群11.所以，瘦素是如何影响人类肥胖与胰岛素抵抗的，其机制仍然不明白.抵抗素的发现洞开了该领域的一个新章. 1 抵抗素的克隆与鉴定 1.1 抵抗素 cDNA 结构和氨基酸序列抵抗素 cDNA 序列及抵抗素的氨基酸顺序1 ，如图 1 所示: 图 1 略 1.2 抵抗素相对分子质量及其 mRNAKim 等12对抵抗素的 Mr及 mRNA 作了测定.抵抗素富含半胱氨酸，Mr 为 1.25104.编码该种精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询蛋白质的 mRNA 为 0.8kb，见于不同鼠类的包括腹股沟和附睾的白色脂肪组织中，也可见于某些棕色脂
5、肪组织中.在老鼠的脂肪组织中发现有 2 种特殊的 mR-NA，其分子大小分别为 1.4 和 0.8kb.序列分析显示有 2 个多核苷酸信号，近端的为 AAATACA，远端的为 AATAAA.该 mRNA 在 3T3-L1 细胞和前脂肪细胞分化至脂肪细胞期间，其含量明显增高.在链脲霉素所致的糖尿病患鼠脂肪中，mRNA 水平是降低的，当用胰岛素处理后，可以升高 23 倍以上.在转染了表达载体的COS 细胞的条件培养液中，3T3-L1 细胞分化为脂肪细胞时，mRNA 可被抑制 80%.这种调节表达模式提示该因子为一脂肪传感器，它反映了动物的营养状况，同时它对于脂肪细胞的分化也有其抑制的效应，提示它有
6、对脂肪形成的反馈调节的功能. 1.3 抵抗素在脂肪细胞的特异表达 Steppan 等1研究了抵抗素基因在小鼠的表达，他们对小鼠的心脏，脑，垂体，脾，肺，肝，肾，睾丸，结肠，小肠，舌，白色脂肪和乳房进行了比较研究，发现 mRNA 明显地表达于小鼠的白色脂肪组织，而不表达于其他的小鼠组织.抵抗素在白色脂肪组织的表达强于棕色脂肪组织，在棕色脂肪组织的表达只能免强察觉.在乳房组织中的表达是低水平的，可能是由于乳房脂肪垫的缘故. 抵抗素 mRNA 的表达水平还因白色脂肪库的功能和性别不同而有差异，其中以女性性腺脂肪的表达水平最高.附睾的白色脂肪组织的精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询免
7、疫组化也显示抵抗素在脂肪细胞胞质中是丰富的. 1.4 抵抗素是一个家族 Steppan 等13在啮齿动物和人体上鉴定了一个抵抗素样分子（resistin-likemolecules，RELMs）的家族.其中的 RELM- 为一种分泌蛋白，它也有其限制的组织分布，在脂肪组织中浓度最高.另一个成员是 RELM-，也是一种分泌蛋白，仅表达于鼠类和人类的胃肠道，特别是在结肠.RELM- 基因的表达在增生的上皮细胞中最高，在肿瘤细胞中也明显地增高，提示它对肠道细胞的增生有重要的作用.Resistin 和 RELMs 都有共同的半胱氨酸结构和其它的系列特征.因此，RELMs 和 Resistin 一起构成
8、了一个具有相似分子结构和特征的家族14. Steppan 等13检出的一个人类表达的序列标记，它与抵抗素有高度的相关，其氨基酸序列包括了一个氨基端的信号序列和严格保守的半胱氨酸残基序列，如图 2. 图 2 略 在 RELMs 家族中，包括最近发现的 3 种鼠类亚型，它们都有保守的半胱氨酸的独特模式（X11-C-X8-C-X-C-X3-C-Xl0-C-X-C-X-C-X9-CC-X3-6-END）.人抵抗素的同系物也见于转染后的 293T 细胞.应用RT-PCR 分析表达了脂肪细胞的人抵抗素. 精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询2 抵抗素与型糖尿病的关系 2.1 抵抗素与饮食和
9、肥胖的关系 Steppan 等1在正常的小鼠和大鼠血清中，用免疫反应方法检测到抵抗素的存在.鼠血清抵抗素水平在禁食后 48h 即有明显地下降，进食后又复上升.鼠附睾脂肪抵抗素基因和蛋白质的表达也呈现类似的禁食下调变化.给小鼠喂以含脂肪 45%（按热卡计算）的高脂饮食，8wk 后测定血清抵抗素水平，呈现明显地升高.血清抵抗素水平的升高在高脂餐后的第 4wk 即可观察到，此时的小鼠已有胰岛素抵抗和肥胖.血清抵抗素水平升高也见于 ob/ob 和 db/db 小鼠，这些小鼠都有遗传性的肥胖和糖尿病.Kim等12也发现抵抗素在脂肪组织中的表达与营养状况和激素调节关系紧密;mRNA 水平于禁食时降低，在进
10、食大量碳水化合物后可以升高 25 倍之多. 2.2 抵抗素对体内糖耐量的损害为研究抵抗素在体内的功能，将有羧基端标记的重组抵抗素（抵抗素-F）表达于 293T 细胞，并用免疫转印技术加以纯化1.该制剂（内毒素单位每毫升 1）被用于体内研究.小鼠 ip 纯化的重组抵抗素-F16.5g，15min 后，血浆抵抗素水平即显示升高，3060min 达最高水平，4h 后开始下降.在研究糖耐量情况时，给隔夜禁食后的 C57BI/6J 小鼠 ip 纯抵抗素-F16.5g 或相应的赋形剂，12h 后重复注射.于第二次注射后 2h 作精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询糖耐量试验，注射抵抗素-F
11、，小鼠的峰值血糖较对照组高出28%（P=0.004）.同时，试验组的血浆胰岛素水平亦随血糖的升高而升高.虽然胰岛素水平的升高没有统计学的意义，但是提示了糖耐量的损害可能是由于胰岛素抵抗，而不是胰岛素的产生或分泌功能的衰竭.而后又给试验组小鼠注射胰岛素，其低血糖反应明显地受到抑制，与对照组比较，P=0.003，显示抵抗素-F 产生的糖耐量损害作用是明显的1. 2.3 抵抗素的抗胰岛素作用用 3T3-L1 脂肪细胞作为研究胰岛素剌激的葡萄糖摄取的模型系统.3T3-L1 脂肪细胞在培养基中，能分泌大量的抵抗素，提示 3T3-L1 脂肪细胞能通过自分泌或旁分泌机制对葡萄糖的摄取与转运进行调节.Step
12、pan 等13将从抗抵抗素抗血清中纯化的 IgG 用于 3T3-L1 脂肪细胞，并测定在基础情况下和胰岛素（5nmol L-1）剌激下的 3H 标记的去氧葡萄糖的摄取.结果显示在抗抵抗素 IgG 的作用下，葡萄糖的摄取显著地高于基础状况下的摄取率，超出值达 42%（P 0.04）;相反，对照 IgG 却无这样的作用.抵抗素抗血清的类似作用也见于不同的胰岛素浓度（5100）nmol L-1.与这些结果相一致的是用纯化的抵抗素-F 作用于 3T3-L1 脂肪细胞能减少胰岛素剌激下的葡萄糖摄取，其值可达-37%（P 0.02）.总之，这些资料提示抵抗素的功能是作为一种信号，以使胰岛素作用下的葡萄糖摄
13、取减缓，从而减缓胰岛素的作用. 上一页 1 2 下一页精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询3 抵抗素与型糖尿病治疗 3.1 抵抗素是一 TZD 调节的蛋白质抗糖尿病新药噻唑烷二酮类（TZDs）可以与核受体 PPAR 结合并使之活化，从而提高机体组织对胰岛素的敏感性，降低血糖15.然而 TZDs 对于血糖的下调作用除了 PPAR 途径外，抵抗素可能是它的另一作用对象和途径.Steppan 等13认为 TZDs 可以下调脂肪细胞导致胰岛素抵抗的基因，这也包括了抵抗素基因.抵抗素 mRNA 在 3T3-L1 脂肪细胞分化期间明显地被诱导，其情况类似于脂肪细胞其它特异的基因，如PPAR
14、.用 North-ern 分析法测定抵抗素与 PPAR 基因表达，在脂肪细胞分化 4d 时，二者均可见其表达，此后迅速增强，至 68d 表达最强1.然而当加入罗格列酮后，抵抗素基因的表达就明显地受到抑制.这与脂肪细胞另一种具特征性的 PPAR 靶基因特异蛋白质 aP2 不一样，3T3-L1 脂肪细胞在罗格列酮（1mol L-1）的作用下，aP2 的表达增强;反之，抵抗素表达明显地受到抑制1，13.同样，在有罗格列酮（1mol L-1）的培养基中，脂肪细胞分泌抵抗素也明显地受到抑制.其它的 TZDs 包括罗格列酮和吡格列酮，也能降调抵抗素1.所以，抵抗素是一 TZD 调节的蛋白质，在 TZD对
15、2 型糖尿病的治疗作用中，抵抗素是继 PPAR 的另一重要途径. 3.2 抗抵抗素 IgG 的中和治疗作用 Steppan 等13用抗抵抗素精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询免疫球蛋白-（IgG）500g3 次 d-1，ip，投用于因过食导致肥胖、胰岛素抵抗和高血糖（1.630.89）g L-1的小鼠，观察对血糖的影响;第 1 日用非特异性的兔 IgG500g，ip，血糖未降，第2 日用抗抵抗素 IgG500gip，血糖有显著地下降（1.370.98）g L-1，P=0.02 ，此后，血糖缓慢恢复到 IgG 治前的水平.抵抗素的中和作用在这些因饮食导致胰岛素抵抗的小鼠中降低了
16、血糖，改善了高血糖症.为研究这种效果的机制，于上述对照的或抗抵抗素 IgG试验后，又进一步做了胰岛素耐量试验.结果显示用抗抵抗素 IgG 后，与对照 IgG 相比，胰岛素的敏感性有了明显改善（P=0.001）.这些资料提示:在饮食导致的肥胖中，抵抗素参与了 2 型糖尿病中胰岛素抵抗的形成，而其抗抵抗素抗血 IgG 则有其中和抵抗素，提高胰岛素敏感性和降低血糖的作用. 4 展望 尽管抵抗素的发现与研究取得了瞩目的成就但问题依然不少:抵抗素既然能作用于脂肪组织，是否也能作用于机体的另一些重要组织，如肌肉，肝脏和脑组织等;抵抗素的信号传导机制是什么，受体性质如何;机体内组织是否也会有抵抗素敏感性或抵抗素抵抗等影响胰岛素作用和血糖的现象存在;人群的抵抗素合成能力或对抵抗素的反应能力是否有遗传性差异，与 2 型糖尿病的遗传性是否有关联;抵抗素是如何介导胰
