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1、1反应停临床作用机制及在血液风湿疾病中的应用【关键词】 反应停；作用机制；应用反应停（thalidomide,Thd）是一种合成性的谷氨酸衍生物，于 1953 年首先在西德合成，作为一种镇静剂进入欧洲市场，发现其对减轻孕妇晨吐症状特别有效，随后由于其致畸作用而在世界范围内被禁用。但有关反应停的研究仍在继续。并被用于治疗麻风皮肤病变、结节红斑、移植物抗宿主病等。1998 年美国 FDA 正式批准反应停在美国上市，用于治疗结节红斑样麻风（ENL） 、通过对其治疗机制的研究发现，反应停不仅具有镇静催眠作用，而且具有较强的抗血管新生作用和免疫调节作用，现已在血液肿瘤及风湿疾病中得到了较为广泛的应用。1
2、 化学性质及药代动力学反应停的化学名叫 N-（2,6-二氧-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺，属谷氨酸的衍生物，是一个消旋体，在生理 pH 条件下，有 S和 R 两种异构体，S 型与致畸作用有关，R 型与镇静作用有关，体内这两种异构体可以迅速相互转化，由于其具有一个谷氨酸环和一个芳香环，pH6 的水溶液中极不稳定，能自发水解，因两个环上的断裂点不同，故其水解产物多达 100 种，反应停是一种淡黄色2结晶粉末，无臭无味，微溶于水、甲醇、乙醇或丙酮，易溶于二甲基酰胺或吡啶(DMSO),不溶于乙醚、氯仿或苯。熔点为269 274。1.2 药代动力学 经在健康志愿者和 Hansen 病患者中1单剂量 20
3、0mg 口服后，其达峰时间为 2.9-5.7h，平均4h，半衰期约 8h,除肌肉、脂肪和皮肤组织外，反应停及其代谢产物可均匀地广泛分布于包括胎盘的全身大部分组织器官。反应停主要通过非酶途径迅速水解，很少经过肝脏细胞色素 P450 酶系统，肝功能对其清除过程无明显影响，但会影响其具有抗血管新生活性的代谢产物的生成。反应停的代谢产物主要从尿中排除，原形从粪便排除。2 临床作用机理 2.1 抗血管新生作用 血管新生是指机体内新血管形成的基本过程，众所周知，血管新生与肿瘤的生长、扩增和转移直接相关。有证据表明，在血液肿瘤患者体内血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)水平显著增
4、高，骨髓微血管密度（MVD）增加，反应停抗血管新生作用的机制可能是其抑制了VEGF 和 bEGF 介导的血管新生，1994 年 DAmato2等就推测反应停的致畸作用可能与其抑制胚胎肢体血管发育有关，1998年 Bauer3等通过实验验证了 DAmato 的正确性，从而证实了反应停的抗血管新生作用。32.2 免疫调节作用2.2.1 调节细胞因子 TNF 由单核巨噬细胞产生，许多疾病的病理过程都与 TNF 的升高有关，如 AIDS、自身免疫性疾病等，降低 TNF 的分泌水平是治疗这些疾病的重要方法，反应停对这些疾病的治疗均显示出良好的效果。体外实验也证实，反应停可抑制脂多糖及其它激动剂激活的巨噬
5、细胞产生 TNF，其机制可能在于它加速降解 TNF-mRNA,从而抑制 TNF 的合成。此外，反应停对 IFN-、 IL-6、IL-10 的产生都有抑制作用。而 IL-6 是 MM 重要的生长因子，反应停降低 IL-6 的产生可能是其治疗 MM 的一个重要方面。且 Keifer 和 Guttridge 等4 证实反应停可通过抑制IB 激酶的活化而抑制 NF-B 的活性，NF-B 是一种 DNA 结合因子，在未受刺激的细胞，大部分 NF-B 存在于胞质中与 IB 家族抑制蛋白（特别是 IB）紧密结合。当受到 TNF 或 IL-1 等细胞外分子的刺激，IB 被 IB 激酶在 32 和 36 位丝氨
6、酸快速磷酸化并导致泛蛋白化及蛋白酶降解 IB，进而 NF-B 转位入核，NF-B入核后可以调节免疫和炎症反应相关的基因表达，如 TNF、IL-8、IL-12。且 NF-B 现在被认为是致癌过程中的一个重要的调节因子，它能够调节有关细胞生长、抑制凋亡和转移的基因表达。研究提示反应停能有效抑制 NF-B 在细胞内的活化，其作为抗炎因子部分是因为它能通过抑制 NF-B 阻断炎症基因的表达。42.2.2 抑制整合素的表达 整合素是由白细胞合成、分泌的跨膜蛋白，能调节细胞之间、细胞与细胞外基质的相互作用，通过调节酪氨酸蛋白激酶和磷酸激酶对细胞信号的传导进而影响细胞的增殖、凋亡、分化和运动，细胞恶变及肿瘤
7、细胞转移与以上行为的异常和肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘连有关。实验研究发现，反应停能显著减少白细胞整合素亚基的合成，这也可能是其抗肿瘤的作用机制之一。2.2.3 调节粘附分子的表达 反应停可改变CD54、CD106、E 选择素和 L 选择素在血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和肿瘤细胞表面的表达，而这些粘附分子与肿瘤血管形成、侵袭和转移都有密切关系，这也是反应停抗肿瘤的机制之一。2.2.4 诱导凋亡 Dmoszynska 等研究发现，反应停在多发性骨髓瘤可降低 IL-6 和 Bcl-2 的表达，诱导凋亡。Alexanian 等5研究发现，部分 MM 患者对反应停有快速反应，推测可能与其对 MM 细
8、胞的毒性作用或促凋亡有关，Hideshima6等也认为，反应停的一个重要作用机制是它的直接作用，即对骨髓瘤细胞系和对马法兰、多柔比星、地塞米松耐药的骨髓瘤细胞具有促凋亡作用，或使其 G1 期生长停滞。且另有研究显示，反应停能有效地诱导慢性粒细胞白血病细胞系 K562 细胞凋亡，其作用呈浓度时间5依赖性，但其诱导 K562 细胞凋亡的确切机制有待进一步的研究予以明确。3 在血液风湿疾病中的应用3.1 血液肿瘤3.1.1 多发性骨髓瘤（MM ） 许多研究已证明反应停对 MM治疗有效，Singlal 7等首先报道反应停单药治疗 84 例难治性MM 的 II 期临床试验结果，其中 76 例是大剂量化疗
9、后复发者，在48 例反应停治疗前后进行骨髓检查的患者中，81%有明确的细胞学改善，浆细胞标记指数0.2，预示着反应停有良好疗效，随访 12个月，22%的患者无病生存，58%的患者尚存活。且Palumbo8等进行了将反应停加入 MP 方案的随机研究，与单用 MP 方案进行随机对照，结果显示，MPT 方案总有效率（CR+PR）为 76%，MP 为 47.6%，2 年无事件生存率 MPT 为54%，MP 为 27%，出现 IIIIV 级毒性 MPT 为 48%，MP 为 25%，表明 MPT 是 MM 较为理想的治疗方案。且反应停可能与其它药物如环磷酰胺及足叶乙甙具有协同作用，从目前的试验看，反应停
10、是极具潜力的治疗 MM 的药物。3.1.2 骨髓增生异常综合征（MDS） Zorat9等使用6400mg/d 的反应停治疗 30 例 MDS 患者，总有效率为 33%。中位显效时间为 10 周。杨天新等10对 35 例经粒系集落刺激因子、促红细胞生成素、雄激素及联合化疗治疗无效的 MDS 患者给予反应停初始剂量 100mg/d，根据耐受情况每周加 50100mg，最高剂量 600mg/d，总疗程不少于 12 周，并随访至少 1 年以上，近期总有效率达到 51.4%，血液学反应主要表现在红细胞系统，且中低危患者疗效优于高危患者。3.1.3 原发性骨髓纤维化（IMF ） 陈银霞等11 用低剂量（5
11、0100mg/d）反应停治疗 21 例原发性骨髓纤维化的研究表明，85.7%的患者完成了 6 个月的疗程，对贫血、血小板减少及脾大的有效率与标准剂量的反应停相当，且不良反应轻微，患者耐受性好。由此可见，低剂量反应停为 IMF 的治疗开辟了一条新的途径。3.1.4 急性白血病（ AL） 王明琳等 12观察了 38 例急性白血病患者，其中初治 27 例，随机分为常规化疗加反应停组和常规化疗组，复治 11 例，全部用化疗加反应停。反应停起始剂量200mg/d，每周增加 50mg，直到 400500mg/d，应用 46 月，两组初治病例的 CR 和有效率分别为 57.1%和 53.8%及 78.6%和
12、76.9%，两组间未见差异。复治组 CR 率为 27.3%，有效率54.5%。初治两组 CR 患者随访 6 月，加反应停组复发率较低，反应停治疗可维持 AL 患者的持续缓解状态，减少复发。73.1.5 慢性粒细胞白血病（CML） 常保萍等13将 24 例CML 加速期患者随机分为两组，治疗组用反应停和亚砷酸并联合小剂量 HA 方案化疗，对照组只用小剂量 HA 方案化疗，所有患者共计观察 168 天，结果显示，治疗组完全缓解 2 例，部分缓解 4 例，好转 5 例，无效 2 例，有效率 84.6%；对照组完全缓解 1 例，部分缓解 1 例，好转 3 例，无效 6 例，有效率 45.5%，两组有效
13、率与附加染色体比较有显著性差异，治疗组不良反应轻微，可以耐受。这个试验表明，在联合化疗对 CML 加速期疗效不佳的情况下，加用反应停和亚砷酸可提高有效率，从而为 CML 加速期的治疗提供了新的参考。3.1.6 淋巴瘤 有研究显示联合美罗华和反应停治疗 16 例复发、难治性套细胞淋巴瘤，13 例（81%）达到缓解，其中 5 例达CR，中位无进展生存期为 20.6 个月，达 CR 者，其 DFS 超过化疗者，取得了良好的疗效。3.2 风湿免疫疾病3.2.1 类风湿关节炎（RA） 类风湿关节炎是主要累及各运动关节的慢性系统性炎性疾病，其病理为慢性滑膜炎，晚期可侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏，在滑膜
14、炎病理过程中 TNF 是一8个关键的致病因子，且 VEGF、bFGF 等对其病情进展起着重要的作用，反应停能有效地抑制 TNF 等多种炎性因子的表达，故可延缓RA 病情的进展。Scoville 14等用反应停治疗慢性活动性 RA 患者，疗程 3 年，纳入 31 例患者，21 例患者服用反应停300mg/d，10 例患者从小剂量逐渐加量，结果有 17 例（55%）因效果不佳及其副作用而在第 12 周后退出，其余 14 例中有 4 例对治疗反应满意，6 例效果较好， 4 例效果不佳，说明反应停的确有一定的副作用，但对常规治疗无效的 RA 仍可作为一种治疗选择。Lehman15等通过 6 个月的开放
15、实验研究反应停对幼年类风湿关节炎（JRA）的疗效，13 例难治性 JRA 纳入该研究，有 11 例经反应停治疗后糖皮质激素用量减少，血沉下降，血红蛋白水平增加，10 例患者关节评分改善50%。3.2.2 强直性脊柱炎（AS） 强直性脊柱炎是一种主要累及青壮年男性的慢性炎性疾病，TNF 在 AS 发病及病情进展中具有重要的作用，这就为反应停治疗 AS 提供了理论基础。Wei16 等通过为期 6 个月的开放试验探索反应停对 AS 的疗效，共有 13 例不同类型男性难治性 AS 患者纳入该研究，起始剂量 100mg/d 服用一周后，再以 200mg/d 服用 23 周，以 6 项临床指标（ BASD
16、AI 指数、BASFI 指数、 BASGI、CRP 、ESR、IgA）作为主要疗效指标，8 例患者完成了试验，获得良好临床效果，无严重不良反应发生，此试验表明反应停对普通疗法无效的 AS 患者，仍有一定的疗效，是一种有前途的药物。93.2.3 系统性红斑狼疮（SLE） 系统性红斑狼疮是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病其病因和发病机制中有遗传、环境和免疫异常等多种因素参与，目前在治疗上主要用糖皮质激素和免疫抑制剂，但部分患者对糖皮质激素不敏感，故需要新的治疗 SLE 的药物。Alfadley 等17用反应停治疗 2 例对糖皮质激素和抗疟药不敏感的有严重盘状狼疮的 SLE 患者，经服用反应停 300mg/d 后，症状明显好转，持续 15 周后，减至50100mg/d 维持一年，取得了良好的效果。Cummins 和Gaspari18
