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1、股骨头坏死药物治疗进展摘要：股骨头缺血性坏死是一种致残性极大的疾病。患者一旦发病就会逐渐出现股骨头缺血、坏死、塌陷，严重影响患者的生活质量。因其发病原因复杂，故诊治还存在一定的难度。现将近年来关于药物治疗股骨头坏死的有关资料作一综述。关键词：股骨头坏死；药物；治疗股骨头坏死（Osteonecrosis of the Femoral Head,ONFH）是股骨头血供中断或受损，引起骨细胞及骨髓成分死亡及随后的修复，继而导致股骨头结构改变、股骨头塌陷、关节功能障碍的疾病。由于股骨头塌陷造成髋关节的病残较重，治疗上也比较困难，因此，越来越引起医生们对这一疾病的关注。随着基础医学和影像学的发展，国内外
2、学者对其病因、 治疗手段 以及诊断有了广泛的研究和巨大的进步。目前股骨头坏死的治疗一般分为非手术治疗、姑息性手术治疗和髋关节置换术。现将股骨头坏死近年来药物治疗发展状况综述如下。11 降脂药物:目前用于调节血脂代谢、预防股骨头坏死的降脂药物主要有他汀类和贝特类药物。糖皮质激素引起的脂质代谢紊乱是股骨头缺血性坏死的诱因之一。目前认为糖皮质激素通过体内脂肪动员和组织细胞对血液中脂肪的抑制而诱发高脂血症，同时其还能诱导骨髓干细胞向脂肪细胞分化，最终导致股骨头内脂肪栓塞和微血栓形成，骨组织缺血坏死。他汀类药物是三羟基-三甲基 -戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂，能竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶，增加肝
3、细胞低密度脂蛋白受体的表达和减少富含三酰甘油脂蛋白的合成和分泌。 Pritchett1观察了 284 例需要激素治疗的患者 ,在开始大剂量使用激素的同时即服用他汀类药物(洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等 ),经过平均 7.5 年的随访后,仅有 3 例患者(1%) 发生骨坏死 ,结果提示他汀类药物可以预防骨坏死的发生。王卫东等 2发现辛伐他汀与激素同时使用,可使实验动物血清甘油三酯和胆固醇含量与正常对照组相似,明显低于激素处理组。辛伐他汀可减轻激素所致的脂肪代谢紊乱和骨质疏松，提高血清中一氧化氮（NO）含量，而 NO 具备调节血管内皮细胞生长因子促进血管生成的作用。从而起预防糖皮质激素性股骨头缺血
4、坏死的作用。Cui 等 【3】 在糖皮质激素诱导的鸡股骨头坏死模型上验证降脂药物的效用。单用激素组观察到股骨头软骨下骨坏死、吸收 ，脂肪细胞增生。激素和洛伐他汀联用组股骨头内脂肪细胞增生轻微，没有发现骨坏死。敦先礼等 【4】 通过实验表明辛伐他汀通过降低血脂和调节骨细胞自身的脂肪代谢紊乱及骨代谢平衡， 对早期激素性股骨头坏死的发生、 发展有一定的防治用。梁红锁等 5设计试验发现普伐他汀可诱导激素性坏死股骨头内 VEGFmRNA 表达的上调，提示普伐他汀对激素性坏死股骨头内的毛细血管生成可能有一定的促进作用，有望成为临床上治疗早期激素性股骨头缺血性坏死的有效药物之一。Maruno 等 6首次报道
5、降脂药物克利贝特显著减轻激素引起的高脂血症，减轻肝脂肪变性，骨细胞内脂滴蓄积仅出现在哈弗氏管周围的小区域，克利贝特能够改变脂质代谢，逐渐减少骨细胞内激素导致的脂质聚集，结果表明克利贝特能够预防激素性股骨头坏死的发生。周谋望等 7研究发现激素组胆固醇和甘油三酯增加明显 ,股骨头骨细胞内出现脂滴,并使骨细胞核受压,核固缩,甚至核消失,而激素加氯苯丁脂治疗组血胆固醇和甘油三酯增加明显受到抑制,尤以甘油三酯更为明显,股骨头骨细胞基本正常,细胞内未发现脂滴。氯苯丁脂通过降血脂作用,可以改善激素所致的脂质代谢紊乱,从而抑制其对股骨头骨细胞的损害,防止激素所致的股骨头坏死。12 抗凝药物:目前用于防治激素性
6、股骨头坏死的抗凝药物主要有蚓激酶、血小板活化因子、低分子右旋糖酐、阿司匹林、藻酸双酯钠等。Masuhara 等 8用兔子制作骨坏死模型,静脉联合注射血小板活化因子(PAF)和脂多糖(LPS),观察微循环损伤,结果表明血小板活化在诱导骨坏死过程中起着重要作用,抑制血小板活化有助于预防骨坏死。蚓激酶含有纤维蛋白溶解酶激活剂,能降低过高的纤维蛋白原浓度和血小板聚集率,降低凝血倾向。李卫哲等 9研究证实大剂量应用激素同时应用蚓激酶降低了激素所致股骨头坏死发病的进程,对预防激素所致股骨头坏死有一定作用。廖文胜等 10研究证实，藻酸双酯钠(PSS) 显著抑制激素所致的血脂增高及血液高粘滞状态，抑制激素所致
7、的骨髓脂肪细胞肥大，消除由其导致的股骨头缺血 ，PSS 消除了股骨头坏死发病早期的致缺血因素，因而股骨头血液供应将保持正常或基本正常。刘万林等 【11】 临床研究认为，静注低分子右旋糖酐，口服阿斯匹林等药物 ，通过抗凝、改善骨内微循环，可以纠正血栓形成倾向和低纤溶状态，有助于逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。Glueck 【12】 等认为测定由于药物或疾病而有骨坏死危险患者的易栓症状和纤溶下降情况，有可能预测骨坏死的发生，尤其对有大量应用激素史的患者更为有用。他认为在塌陷前期( Ficat I 期和期)治疗骨坏死，纠正患者的凝血异常，有可能阻止或逆转骨坏死进程。13 降脂和抗凝药物并用 Jon
8、e【13】 为首的一些学者认为脂肪代谢紊乱和凝溶紊乱共同组成激素性股骨头坏死的发病机制。骨髓脂肪化、骨细胞脂肪变性和坏死、骨细胞化生为脂肪细胞、纤溶蛋白溶解下降、血栓形成倾向及凝固性过高见于激素性股骨头坏死患者，这使通过治疗脂肪代谢紊乱和凝溶紊乱预防股骨头坏死成为可能。李卫哲等 【14】 在糖皮质激素诱导的 60 只大白鼠股骨头坏死模型上给予降脂、抗凝药物和降脂药物，60 天后进行组织学、超微结构的比较，结果证明降脂、抗凝药物联用组的效用优于单纯应用降脂药组。刘德宝等 【15】 通过动物实验认为联合普罗布考和阿司匹林与激素同时应用，能防止血脂及凝血异常，显著减轻骨髓内脂肪变，有效的预防了兔早期
9、激素性股骨头缺血性坏死的发生。14 二膦酸盐类 二膦酸盐是一类与含钙晶体具有高度亲和力的人工合成化合物。现在主要用于防治以破骨细胞性骨吸收为主的各种代谢性骨病，以及转化型骨质疏松症。其作用机制 【16】 是(1)改变骨基质特性，抑制体内生成新的破骨细胞，从而导致体内具有生物活性的破骨细胞数量减少，骨吸收活动减弱。(2)可直接干预与改变成熟破骨细胞的活性，从而抑制破骨功能。(3)破骨细胞通过胞饮作用使其进入细胞内，使破骨细胞活性受到抑制。 (4)对免疫系统有复杂作用。 Nishii 等 17和 Lai 等 18进行了对股骨头坏死患者给予阿伦膦酸钠的临床实验，结果显示其有明显的抑制骨吸收和防止股骨
10、头塌陷的作用。刘慧松等 【19】 用烈性白酒造模,实验组同时给予藻酸双酯钠及二膦酸盐,实验结果表明藻酸双酯钠、二膦酸盐联合应用对酒精性骨坏死具有预防作用。党国际 【20】 用云克( 99 锝亚甲基二膦酸盐) 治疗 40 例股骨头坏死,结果总有效率为 95,并且具有治疗方法简单、操作方便、适应证广泛、安全有效以及毒副作用小等特点。Jrgen strand 等 【21】 用二膦酸盐用于股骨头坏死的大鼠,发现其坏死的骨质未被吸收,而控制组的骨质几乎全被吸收.说明对于股骨头坏死的患者,二膦酸盐能够避免坏死组织的塌陷。15 茶黄素 茶黄素自 1957 年 Roberts 发现以来，经国内外学者广泛研究，
11、其性质活泼，药理学实验显示其具有抗脂、抗氧化预防心脑血管疾病，增强肿瘤免疫和预防衰老等功能【22】 。何其芳等 【23】 用兔子制作股骨头坏死模型，治疗组予口服茶黄素。0，1，3，6 周后测量血脂，6 周后放射学、光镜、电镜观察股骨头病理结构变化。结果表明茶黄素可减轻激素所致的脂肪代谢紊乱，从而起到预防治疗激素诱导性股骨头缺血坏死的作用。16 葛根素 近来发现，葛根素能抑制脂质过氧化，清除超氧离子自由基，保护内皮细胞。它还可以促进微循环，减少微循环缺血 【24】 。王义生等 【25】 将 4 周龄小鼠随机分为 3 组，A 组给予白酒，B 组给予白酒和葛根素，C 组给水。4，6，8，10 个月分
12、批检测动物血清学、肝脏和股骨头组织学、基因表达等变化。结果显示葛根素能够预防小鼠乙醇性 ONFH的发生。刘沛霖等 【26】 也做了同样的实验研究，证明葛根素能够抑制酒精性股骨头坏死的发生，并能够预防骨坏死。17 大蒜素 张念非等 【27】 用类固醇激素，诱导出兔股骨头坏死动物模型，同时使用太蒜素和川芎嗪治疗，然后采用放射性微球技术测量其股骨头血流量。结果表明川芎嗪和大蒜素与类固醇激素同时应用可预防股骨头坏死的发生，并对已发生的早期股骨头坏死有一定的治疗作用。18 中医中药 祖国医学认为，股骨头坏死的发病机制是骨失所养，肾气不足，则骨不生髓;气血两虚，则筋骨濡养不足，筋骨劳损则积劳伤筋；痰淤凝滞
13、，致使脉络淤滞，不通则痛，导致本病发生。临床上多采用滋补肝肾、强筋壮骨、祛风通络、活血化瘀等中药施治。苏继承等 【28】 用熟地、山茱萸、枸杞子各 20g，生地、肉苁蓉、骨碎补各 15g，泽泻、山药、淫羊藿、白芍、穿山甲、丹皮、红花、杜仲、续断、伸筋草各 10g，黄芪、当归、川穹各25g，丹参 30g，甘草 5g。分气滞血瘀、风寒湿痹、痰湿型、气血两亏、肝肾阴虚和脾肾阳虚 6 型加减，用 3-6 个月，有效率 97%。袁浩等 29用生脉成骨胶囊治疗不同病因导致的不同程度的股骨头缺血性坏死 193 例 286 髋，治疗 2 个疗程后评分。优 101 髋，占 35.3%；良 68 髋，占 23.8
14、%；可 93 髋，占 32.5 %；差 24 髋，占 8.4%。对不同病因导致 的股骨头缺血性坏死患者用药前后的分数进行比较，统计学处理(P0.01)有显著性差异。对不同严重程度(期数) 股骨头缺血性坏死患者用药前后的分数进行比较，统计学处理 (P0.01) 有显著性差异。19 其他 林涛等 【30】 用西若非注射用骨肽治疗 72 例（92 髋）股骨头坏死患者，十五天一疗程，三个疗程后多数患者自觉症状和体征改善和消失，总有效率达 88.9。卜宏建等【31】 通过实验，证实银杏叶提取物（EGB）有预防激素性股骨头坏死的作用，在发生股骨头坏死的高危人群中，可预防性应用银杏叶制剂，以期减少股骨头坏死
15、的发生。2讨论 对于股骨头坏死的治疗，目前仍然缺乏十分有效的手段，药物治疗主要基于对股骨头坏死的病因、病理改变和发病机制等方面的对症处理。目前，对股骨头坏死的认识还处于各种学说阶段，未形成一个统一的、可信的理论。因此相关文献比较少，大多还停留在实验阶段，临床疗效还有待研究。药物治疗主要用于股骨头坏死早中期，对晚期效果不佳，特别是对股骨头已经塌陷并严重影响生活的患者，药物治疗临床效果不甚满意。中医药依靠自己独特的理论支持，在早中期治疗方面有一定的治疗意义。我们可以在临床上将中西药有机地结合起来，多方案联合用药，以达到更好的治疗效果。而且，我们可以对高危人群预防用药，降低股骨头坏死的发生率。总之，
16、防治股骨头坏死关键要做到早预防、早发现、早治疗，并且要结合现代外科治疗进展，如髓芯减压术、介入等，为患者制定最优化治疗方案，以达到最佳治疗效果。参考文献【1】 Pritchett JW.Statin therapy decreases the risk of osteonecrosis in patients receiving steroidsJ.C1in Orthop Relat Res,2001,38(6) :173-178【2】 王卫东,廖文胜,王义生.辛伐他汀预防激素性股骨头坏死的实验研究J.郑州大学学报(医学版),2004,39(3):473-475.【3】 Cui Q,Wang G J,Balian G J.Steroid-induced adipogenesis in a pluripotential cell line from bone marrow.J Bone Joint Surg(Am),1997,97:1054-1063.【4】 敦先
