综述双相障碍的遗传学研究进展

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1、双相障碍的分子遗传学研究(摘要)天津市公安局安康医院 于晶妮双相障碍是一种具有病程循环和高复发率特点的严重精神障碍,双相障碍的发病率约 05% 1%,严重影响着人类精神健康。其病因学复杂,至今仍不十分清。探究双相障碍的发病机制长久以来成为关注的热点。双相障碍的临床症状具有多样性,自然病程变化不定,常易漏诊和误诊,治疗难度也极大。双相障碍的发病机制中,遗传学因素具有重要作用。近年来随着分子遗传学的深入研究,人们在此方面取得了新的进展。双相障碍的发病涉及复杂的致病因素,如遗传、环境、社会和精神压力等。流行病学通过对家系和孪生子的研究已经证明了双相障碍是具有遗传性的疾病,但是其分子机制一直备受争议。

2、虽然遗传连锁研究 (genetic linkage studies)已经验证了双相障碍的部分相关基因突变,尤其是在 18 和 22 条染色体的突变,但是,并没有发现与双相障碍相关的单一基因位点。BP 的遗传机理非常复杂,很可能是多基因的微效作用累积所致不同家族的遗传基础均不相同,而且不同基因的突变或变异也会出现相同的临床表型;环境因素对 BP 的发生发展作用机制也需进一步探讨。连锁分析的结果不尽人意,具有统计学意义的一些研究只局限于 少的区域,而且大多研究没有得到重复。关联研究的较多结果表明,G72/G30 和 BDNF 基因可能与 BP 存在关联。 双相障碍的分子遗传学研究天津市公安局安康医

3、院 于晶妮双相障碍是一种具有病程循环和高复发率特点的严重精神障碍,双相障碍的发病率约 05% 1%,严重影响着人类精神健康 i。其病因学复杂,至今仍不十分清。探究双相障碍的发病机制长久以来成为关注的热点。双相障碍的临床症状具有多样性,自然病程变化不定,常易漏诊和误诊,治疗难度也极大。双相障碍的发病机制中,遗传学因素具有重要作用。近年来随着分子遗传学的深入研究,人们在此方面取得了新的进展。双相障碍的发病涉及复杂的致病因素,如遗传、环境、社会和精神压力等。流行病学通过对家系和孪生子的研究已经证明了双相障碍是具有遗传性的疾病,但是其分子机制一直备受争议。虽然遗传连锁研究 ii(genetic lin

4、kage studies)已经验证了双相障碍的部分相关基因突变,尤其是在 18 和 22 条染色体的突变,但是,并没有发现与双相障碍相关的单一基因位点。1染色体的连锁分析据相关研究,与双相障碍相关联的染色体包括 5 号、11 号和 X染色体,有研究将与双相障碍相关的等位基因定位于 18p11. 2。有文献提到,该病的患病与易位相关,但这一相关具有不确定性,该病的发生与 11 号染色体相关联,但与断裂点本身没有确切关系。关于精神疾病的临床及分子学研究表明外遗传因素也许在其起病过程中起到一定的作用。Petronis iii指出,在双相障碍多家庭的连锁分析中发现的 18 号染色体位点间差异提示患病的

5、亲代方存在等位基因的分离,这一发现意味着基因组印迹的外遗传机制可能参与其中。通过寻找 18 号染色体的不同修饰基因而获得的基因组印迹证据,为双相障碍危险因子的外遗传克隆奠定了基础。在研究染色体 1q22 连锁区中一氧化碳合酶的 C 末端 PDZ 配基(carboxyl-terminal PDZ ligand of neuronalnitric oxide synthase,CAPON) 与疾病相关的编码变异时,研究者发现末端包含 2 个基因外显子的短型 CAPONiv。通过对 105 例患者( 其中 35 例双相障碍)的背外侧前额皮质(dorsolateral prefrontal corte

6、x,DLPFC)的 RNA 进行即时 PCR 分析,发现短型 CAPON 在精神分裂症及双相障碍患者中的表达明显升高,提示短型 CAPON 在双相障碍病因学中的作用,该效应的存在需要后续研究加以证实。双生子、家系研究及分子学研究支持这样一个假说,即精神分裂症与双相障碍间存在遗传叠加。两种疾病共有的大脑结构特征可能源于共同的遗传风险表型。白细胞介素-1 (IL-1)簇染色体(2q13)的遗传变异,之前被认为与精神分裂症和双相障碍患病风险增加具有相关性,现也有证据表明其与精神分裂症患者灰质缺陷、脑室增大及前额叶的活性降低具有相关性。Papiol 等研究 IL-1 簇染色体对双相障碍患者大脑形态学的

7、影响,对 20 例符合 DSM-IV 诊断标准的患者进行 IL-1B和 IL-1RN 遗传变异分析。通过 MRI 检查获得关于全脑灰质、白质、DLPFC、颞上回、海马及侧脑室的影像。他们发现双相障碍患者中存在 IL-1B 基因多态性 2511C/T( rs16944),其与全脑灰质缺陷及左侧DLPFC 灰质缺陷具有相关性。该发现支持 IL-1 簇变异是双相障碍和精神分裂症灰质缺陷的共有遗传危险因素的假说,当然需要在更大样本中进行独立研究以证实该结果。2线粒体能量代谢功能障碍线粒体最重要的作用就是通过三羧酸循环和氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)产生

8、三磷酸腺苷(ATP),但同时也伴随着活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生,而线粒体基因(mitochondrialDNA, mtDNA)却没有天然的组蛋白保护机制,直接暴露在 ROS 中,所以, mtDNA 比核 DNA(nuclearDNA, nDNA)有着更高的突变率,并且这种突变随着年龄的增加而增加 v。mtDNA 的高突变率和线粒体功能相关的核基因突变可引起多种疾病,如肌病、脑心肌病、Leber 遗传性视神经病等。双相障碍虽不是传统意义上典型的线粒体病,但目前发现的 100 多个与双相障碍有关的基因中,一部分与线粒体功能有关 vi。线粒体 DNA 点

9、突变可以解释某些家庭中存在的双相障碍母系遗传。而一项针对欧洲双相障碍先证者进行的研究则表明双相障碍在所有主要的欧洲线粒体 DNA 谱系中都可能发生,没有发现任何可以解释该障碍存在母系遗传优势的点突变。有研究显示双相障碍患者存在细胞能量代谢障碍。Konradi 等 vii在对健康对照组及双相障碍和精神分裂症患者的 12,558 个人类海马核基因的表达研究时发现,仅双相障碍患者海马中编码线粒体蛋白的核信使 RNA 的表达显著降低,且以调节氧化磷酸化和依赖三磷酸腺苷的蛋白酶体降解过程的基因表达广泛显著降低为特征,表明双相障碍患者线粒体能量代谢广泛失调及存在三磷酸腺苷依赖过程的下游区缺陷。线粒体功能发

10、生改变,可表现为大脑高能磷酸,如磷酸肌酸(phosphocreatine, PCr)水平下降,而肌酸激酶(creatine kinase,CK)参与海马及 DLPFC 处的 PCr 的合成及代谢。有一项研究发现双相障碍患者中所有 CK 亚型均有下调,认为这一下调可以解释双相障碍患者中存在的高能磷酸水平下降的现象 viii。3、五羟色胺(5-HT)情感障碍中生物学功能的紊乱与 5-HT 的广泛影响有关。色氨酸羟化酶是 5-HT 合成的限速酶, 5-HT 的产生受控于色氨酸羟化酶 2 (tryptophan hydroxylase 2,TPH2),故其基因被认为是双相障碍和抑郁障碍的风险因素而得以

11、广泛研究。Cichon 等 ix对 TPH2 基因常见及罕见的遗传变异进行系统的研究发现,定位于含该基因 5区的单倍型区的单核苷酸多态(single nucleotide polymorphisms, SNP)(包括rs11178997)以及一个稀有的可导致 Pro206Ser 替换的非同义SNP(rs17110563)均表现出与双相障碍显著的相关性,当然需对此类疾病中的低频/高外显率变异体进行后续的研究。 5-HT 转运体(Sertonion Transporter,5 -HTT)5-HTT 基因启动子区域有短版 (SV)和长版(LV)2 个不同结构。研究表明, SV 与 BP 存在关联,但

12、很多研究却没有发现类似的结果。也有研究表明, SV 与 BP 的自杀企图和自杀死亡有关。Mansour 等 x对 135 个 BP 的核心家系以及另外 1 000多例病例-对照样本进行连锁分析和关联研究,分析 5-HTT 基因以及启动子区域的多态性,也没有发现符合统计学意义的结果。另外,在转基因大鼠模型中发现,5-HTT 基因的第 2 内含子的重复会影响其基因的表达,然而却没有得到稳定重复的结果。有人 xi对汉族人群进行分析,结果发现第 2 内含子 VNTR 位点多态性在情感性精神障碍疾病的发病中可能没有重要作用。Chen 等 xii对 TPH 在情感障碍风险影响方面的性质和强度进行最优化分析

13、,发现 TPH A218C 多态的纯合子隐性基因型与双相障碍有关,而对抑郁障碍则不然。对于此结果可能的解释是等位基因 A 通过促发或加重躁狂来影响情绪,而对于抑郁障碍并没有影响。在情感障碍的遗传病因学方面,多个5-HT 受体亚型的编码基因均是很强的候补基因。5 -HT2C 受体基因(HTR2C)可引起 N 末端受体蛋白胞外区域一个半胱氨酸至丝氨酸的替换过程(cys23ser)。Lerer 等对该基因的结构变异型进行检测发现,与正常对照组相比,抑郁障碍及双相障碍患者中的 HT2CR ser23 等位基因携带者比例高,为基因引发的 5-HT2C 受体结构变异可能参与情感障碍的发病这一假说提供了依据

14、。4、-氨基丁酸(GABA)现有证据证明精神分裂症和双相障碍患者皮质边缘区存在 -氨基丁酸(GABA)缺陷,且谷氨酸脱羧酶 67(glutamicacid decarboxylase, GAD67)表达的降低参与其中。Benes 等针对与 GAD67 调节相关的基因开展研究,结果表明人类海马 GAD67 表达调节中可能存在着一个包含 25 个基因的特殊网状系统,包括涉及红藻氨基酸受体、TGF-及 Wnt 信号转导调节的 25 个基因,以及涉及细胞生长和分化的转录因子。这一网状系统基因表达的变化对于不同的海马层面、分区及精神诊断各有不同。在双相障碍组, PAX5、Runx2 、LEF1、TLE1

15、及 CCND2 均有显著下调,而双相障碍患者 CA1 的起层,仅 TGF-及 Wnt 信号转导基因出现上调,在其他层/区,GAD67 网状系统基因表达未见变化。该结果表明在双相障碍中,参与细胞分化的转录因子的抑制可能造成 GABA 的机能障碍,提示在各疾病当中可能存在有独特的分子内表型。有证据表明三突触通路特定位点的 GABA能中间神经元在不同层面、分区和疾病中表现出特异的表达形式。Benes 等 xiii之后研究精神分裂症和双相障碍海马 GABA 细胞分子调节,运用激光显微解剖和基因表达描绘相结合的方法将三突触通路按照定位和连接性质分为 GABA 神经元各亚型。他们广泛检测数个基因丛的细胞功

16、能,包括转导、信号、代谢、翻译、转录及细胞周期调节等功能,并分析不同 GABA 细胞优势层面、分区的基因丛。他们发现精神分裂症和双相障碍患者在 GABA 细胞优势层面的 GAD67 表达显著降低,特别是在 CA3/2 分区处。同时在其他功能基因丛中也存在实质性的基因表达差异,这提示 CA3/2 分区起层 GAD67 表达的降低是以上述两种疾病特有的复杂的分子变化为基础的。结果提示精神分裂症和双相障碍的细胞内表型可能取决于多因素,包括疾病的特有易感基因以及海马内外传入纤维系统 GABA 细胞合成的变化。此研究为解释在健康和患病人群海马区中诸如三突触这样的复杂通路如何得以调节提供了参考。5、脑源性神经营养因子(Brain-derived neu-rotropic factor, BDNF)BDNF 基因是一个功能性候选基因,位于 11p13。它是神经营养因子家族中的一个重要成员,参与神经元的生长、分化和突触连接与神经元的修复。这些过程均与情感障碍的突触可塑性假说有关。BDNF 基因的研究

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