《黄酮类化合物及中间体的抗肿瘤筛选》由会员分享，可在线阅读，更多相关《黄酮类化合物及中间体的抗肿瘤筛选（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 黄酮类化合物及中间体的抗肿瘤筛选 黄酮类化合物广泛分布于自然界,许多蔬菜、水果和药用植物中都含有此类成分,如黄芩、槐花、沙棘、甘草等中药中就含有多种黄酮类成分,有些是其主要活性成分.黄酮类化合物不仅分布广泛而且具有多样的生物活性,其中抗肿瘤的活性最为引人注目,抗菌活性已经得到了医学界的广泛认可.文献中报道了许多具有较好抗菌活性的天然黄酮类化合物.然而很多黄酮类化合物溶解性能较差、生物利用度不高、生物活性不够强,这限制了其临床应用和新药开发.如果以黄酮类化合物作为先导,对其进行结构修饰,研究结构与其活性之间的关系.通过活性优化就有可能发现活性更好、具有药用开发前景的化合物.因此,设计和合成结构
2、多样性黄酮类化合物库就显得非常必要.我们以2-羟基苯乙酮和2,6-二羟基苯乙酮为原料,在对改进的Baker-Venkataraman重排反应进行系统研究的基础上,得到了系列黄酮类和它的中间体-丙二酮类化合物,合成路线见图1.因此,有必要对所合成的黄酮类化合物及中间体进行抗肿瘤筛选,以期发现高效、低毒、选择性好的化合物,并分析其抗肿瘤活性和结构之间的关系,为进一步化学修饰和作用机制研究奠定基础.1、实验部分1.1仪器与试剂实验的主要仪器有R206D旋转蒸发仪,XT5A型显微熔点测定仪(温度计未校订),RET控制型加热磁力搅拌器,美国HPI100质谱联用仪,美国VARIAN INOVA(400MH
3、Z)超导核磁共振仪以及APEX-2高分辨质谱仪.人宫颈癌细胞株(Hela)引自北京师范大学生命科学院.所有试剂均为分析纯,其中丙酮经干燥处理.1.2合成(1)1-(2-羟基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮及其衍生物的合成在反应瓶中加入2-羟基苯乙酮162mol,无 水K2CO31.62 mmol及干燥丙酮60mL,60油浴回流搅拌下滴加苯甲酰氯及其衍生物486mmol.滴毕,加热回流反应24h,TLC检测反应完毕.将反应液冷却至室温,过滤,用少量丙酮淋洗滤饼.然后，加入10%乙酸(100mL)中,充分搅拌,待停止冒气泡后过滤.滤饼用水洗涤至中性,真空干燥后用丙酮重结晶得黄色针状晶体(3a3e)
4、.1-(2-羟基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮(3a):淡黄色针状结晶,收率80.3%,熔点:117 121 ;1H NMR(400MHz,CDCl3):7.94(d,J=9.8Hz,2H,2,6-H),7.79(dd,J=9.4,4.7Hz,1H,6-H),7.18-7.56(m,4H,3,4,5-H,7-H),7.01(dd,J=12.7,6.3 Hz,1H,3-H),6.95(m,1H,5-H),6.85(s,1H).1-(2-羟基苯基)(4-氟苯基)-1,3-丙二酮(3b):淡黄色针状结晶,收率71.8%,熔点:135136;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.96(dd,J
5、=8.7,5.4 Hz,2H,2,6-H),7.78(d,J=8.0 Hz,1H,6-H),7.54-7.42(m,1H,4-H),7.18(t,J=8.5Hz,2H,3,4-H),7.01(d,J=8.4 Hz,1H,3-H),6.93(t,J=7.6Hz,1H,5-H),6.79(s,1H).1-(2-羟基苯基)-3-(4-氯苯基)-1,3-丙 二 酮(3c):淡黄色针状结晶,收率85.7%,熔点:125 127;1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.89(d,J=8.5Hz,2H,2,6-H),7.78(d,J=8.0 Hz,1H,6-H),7.48(t,J=8.1Hz,3H,3
6、,4,4-H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H,3-H),6.94(t,J=7.6 Hz,1H,5-H),6.82(s,1H).1-(2-羟基苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,3-丙二酮(3d):淡黄色针状结晶,收率73.5%,熔点:111 114;1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.85(d,J=8.2 Hz,2H,2,6-H),7.81-7.74(m,1H,6-H),7.51-7.42(m,1H,5-H),7.29(t,J=7.3Hz,2H,3,4-H),7.00(d,J=8.2Hz,1H,3-H),6.92(t,J=7.6Hz,1H,4-H),6.82(s,1H),2.4
7、4(s,1H,-CH3).1-(2-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,3-丙二酮(3e):淡黄色针状结晶,收率70.9%,熔点:107111;1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.93(d,J=8.7Hz,2H,2,6-H),7.78(t,J=6.5 Hz,1H,6-H),7.46(dd,J=15.6,8.1Hz,1H,5-H),7.03-6.88(m,4H,3,4,3,4-H),6.78(s,1H),3.89(3H,-OCH3).(2)黄酮母核及其衍生物的合成在装有回流冷凝器、磁子、温度计的三颈瓶中加入1-(2-羟基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮及其衍生物50mmol,然后加
8、入20mL冰醋酸和0.16mL浓硫酸,控制反应温度为95100 加热回流反应3h.TLC检测反应完毕,冷却至室温.减压蒸馏大约15mL的冰醋酸,将剩余物倒入100mL冷水中.有白色乳状沉淀生成,静置,使沉淀析出完全,过滤,滤饼用水洗涤至中性.真空干燥后用无水乙醇重结晶得到白色针状晶体(4a4e).黄酮母核(4a):白色针状结晶,收率75.3%,熔点:9699 ;1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.25(d,J=8.0Hz,1H,5-H),8.02-7.89(m,2H,2H,2,6-H),7.73(t,J=7.7Hz,1H,7-H),7.65-7.49(m,4H,3,4,5,8-H),
9、7.45(t,J=7.5Hz,1H,6-H),6.90(s,1H,3-H);ESI-MS(positive):calcd forC15H10O2(M+Na+)245.24;found 245.08(M+Na)+.4-氟黄酮(4b):灰白色针状结晶,收率60.1%,熔点:152155 ;1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.24(d,J=7.8Hz,1H,5-H),8.03-7.89(m,2H,2,6-H),7.73(t,J=7.7Hz,1H,7-H),7.62-7.52(m,1H,8-H),7.45(t,J=7.5Hz,1H,6-H),7.23(d,J=8.3 Hz,2H,3,4-H)
10、,6.83(s,1H,3-H);ESI-MS(positive):calcd for C15H9O2F(M+H+)241.18;found 241.00(M+H)+.4-氯黄酮(4c):白色针状结晶,收率57.8%,熔点:191194 ;1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.24(d,J=7.9Hz,1H,5-H),7.89(d,J=8.5Hz,2H,2,6-H),7.73(t,J=7.8Hz,1H,7-H),7.58(d,J=8.4Hz,1H,8-H),7.52(d,J=8.5Hz,2H,3,4-H),7.45(t,J=7.5 Hz,1H,6-H),6.83(s,1H,3-H);ES
11、I-MS(positive):calcd for C15H9O2Cl(M+H+)257.63;found 257.44(M+H)+.4-甲基黄酮(4d):白色针状结晶,收率51.6%,熔点:115117 ;1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.24(d,J=7.9Hz,1H,5-H),7.85(d,J=8.0Hz,2H,2,6-H),7.72(t,J=7.7Hz,1H,7-H),7.59(d,J=8.4Hz,1H,8-H),7.44(t,J=7.5Hz,1H,6-H),7.34(d,J=8.0Hz,2H,3,4-H),6.87(s,1H,3-H),2.45(s,3H,CH3);ESI-
12、MS(positive):calcd for C16H12O2(M+ H+)237.22;found237.00.4-甲氧基黄酮 (4e):白色针状结晶,收率61.6%,熔点:161163 ;1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.24(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H,5-H),7.98-7.86(m,2H,2,6-H),7.70(ddd,J=8.6,7.2,1.7 Hz,1H,7-H),7.57(d,J=8.3 Hz,1H,8-H),7.43(dd,J=11.1,4.0 Hz,1H,6-H),7.04(d,J=8.9 Hz,2H,3,4-H),6.79(s,1H,3-H),3.9
13、0(s,3H,OCH3);ESI-MS(positive):calcd forC16H12O3(M+ H+)253.28;found 253.08(M+H)+.(3)5-羟基黄酮及其衍生物的合成在反应瓶中加入2,6-二羟基苯乙酮0.01mmol,无水K2CO30.08mmol及干燥丙酮60mL,60油浴回流搅拌下滴加苯甲酰氯及其衍生物2a2d0.03mmol.滴毕,反应24h,TLC检测反应完毕.将反应液冷却至室温,过滤,用少量丙酮洗涤滤饼.然后转入10%乙酸(100mL)中,充分搅拌,待停止冒气泡后,过滤,滤饼用水洗涤至中性.真空干燥后用硅胶柱色谱分离得到5-羟基黄酮及其衍生物6a6d和3-
14、苯甲酰基-5-羟基黄酮及其衍生物7a7d,6a和7a的展开剂为石油醚乙酸乙酯=121;6b和7b的展开剂为石油醚乙酸乙酯=81;6c和7c的展开剂为石油醚乙酸乙酯=101;7d的展开剂为石油醚乙酸乙酯=151.产物的表征数据如下:5-羟基黄酮(6a):淡黄色结晶,收率41.6%,熔点:160162 ;1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.93(dd,J=8.0,1.6Hz,2H,2,6-H),7.63-7.47(m,4H,3,4,5,7-H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H,8-H),6.83(d,J=8.2Hz,1H,6-H),6.75(s,1H,3-H);ESI-MS(pos
15、itive):calcd for C1 5H1 0O3(M+H+)239.24;found 239.05(M+H)+.3-苯甲酰基-5-羟基黄酮(7a):淡黄色棒状结晶,收率45.7%,熔点:178180 ;1H NMR(400MHz,CDCl3)12.17(s,1H,OH),7.93(d,J=7.9Hz,2H,2H,2,6-H),7.59(m,4H),7.48-7.32(m,5H),7.02(t,J=10.6 Hz,1H,8-H),6.86(t,J=8.2Hz,1H,6-H);ESI-MS(positive):calcd forC22H1 4O4(M+ H+)343.34;found 343.15(M+H)+.4-氟-5-羟基黄酮 (6b):淡黄色结晶,收率39.0%,熔点:162163 ;1H NMR(400 MHz,CDCl3)12.54(s,1H,OH),7.93(dd,J=8.0,5.4Hz,2H,2,6-H),7.55(q,J=8.5 Hz,1H,7-H),7.23(d,J=8.3Hz,2H,3,4-H),7.00(d,J=
