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1、血液病治疗中的药物相互作用研究,实践案例：中国医学科学院血液病医院,【医院管理案例学习】,你遇到过吗？,患者诊断：急性淋巴细胞白血病 治疗：VDLD诱导化疗 粒细胞缺乏期伊曲康唑预防真菌感染 合并症：肠梗阻,长春新碱 12: 9299,参与 相 氧化代谢的主要酶系统 包括CYP3A4, 1A2，2D6，2C19，2C9等100多种同工酶。 CYP3A4 是人类肝脏最丰富的一种同工酶。 酶诱导相互作用 酶抑制相互作用,酶诱导相互作用,一些药物能诱导酶的活性，,使联合应用的相关药物加 速代谢，提前失效。,酶抑制相互作用 一些药物能抑制酶的 活性，使联合应用的 相关药物加速减慢， 药物在体内的浓度高
2、 于正常而致效应增强。,https:/,底物,CYP的诱导剂,CYP的抑制剂,CYP的底物,CYP 1A2,维拉帕米，丙咪嗪 阿米替林，咖啡因,CYP 2A6,尼古丁，香豆素,CYP 2B6,CTX,CYP 2C9,CTX，IFO，伊马替尼，,华法林，双氯芬酸， 萘普生，吡罗昔康,CYP 2C19,CTX，IFO，伊马替尼，,地西泮，奥美拉唑， 心得安,CYP 2D6,伊马替尼，VCR，阿米 替林，卡托普利，可待 因，米安色林，氯丙嗪,CYP 2E1,氨苯砜，氟烷对乙酰 氨基酚，乙醇,CYP 3A4,硼替佐米，白消安，达沙替尼，长春 新碱、鬼臼噻吩苷、CTX，IFO， CSA，DXM，MP，P
3、red，他克莫司， 索拉菲尼、多柔比星，柔红霉素，尼 洛替尼，PPI、伊曲康唑、酮康唑、特 非那丁，多西他赛，睾酮，阿普唑仑， 西沙必利，紫杉醇，利多卡因、华法 林、钙拮抗剂，逆转录酶抑制剂他莫 昔芬，埃罗替尼，依维莫司，西罗莫 司，阿托伐他汀、辛伐他汀、吉非罗,齐、,CYP的诱导剂,CYP 1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1,奥美拉唑，胰岛素，芳香烃 雷帕霉素，司可巴比妥 卡马西平，Pred DXM 乙醇，异烟肼,CYP 3A4,地塞米松、泼尼松、CTX 卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、苯巴比妥， 利福平、乙醇,奈韦拉平 ，苯磺唑酮，曲格列酮,CYP的抑制剂,CYP
4、 1A2 CYP 2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1,呋喃茶碱,氟伏沙明, 西咪替丁, 盐酸环丙沙星, 依诺沙星，葡萄柚汁 奥美拉唑 ，甲氧沙林，毛果芸香碱 ，氯霉素，胺碘酮， 磺胺苯吡唑 ，氟西汀，氟伐他汀 ， 舍曲林 替尼泊甙，氟康唑 奎尼汀，氟西汀，帕罗西汀 ， 氟哌啶醇，利托那韦 双硫仑，西咪替丁,CYP 3A4,CSA、他克莫司 咪唑类抗真菌药、PPI、大环内酯类抗生素、 葡萄柚汁、醋竹桃霉素,钙拮抗剂、蛋白抑制剂类抗病毒药、孕二烯酮,Lancet Oncol 2011; 12: 9299,CYP,强抑制剂 （AUC升高5倍）,中抑制剂 （2倍AUC升高
5、5倍）,弱抑制剂 (1.25AUC升高2倍),1A2氟伏沙明,环丙沙星、美西律、普罗帕 酮、齐留通,阿昔洛韦、西咪替丁、 法莫替丁、诺氟沙星、 维拉帕米,2C9,胺碘酮、氟康唑,2C19,奥美拉唑,2D6帕罗西汀、氟西汀、 奎尼丁,度洛西汀、特比萘芬,胺碘酮、舍曲林,3A4阿他那韦、泰利霉素、 地尔硫卓、红霉素、氟康唑、 西咪替丁 克拉霉素、伊曲康唑、 维拉帕米、葡萄柚汁、 酮康唑、茚地那韦、 那非那韦、利托那韦、 沙奎那韦、萘法唑酮,常见P450酶抑制强度分级,CYP450 底物 +抑制剂,止吐药 阿瑞吡坦、 恩丹司琼,增加毒性,CYP450 底物,CTX、IFO VP16,J Pediat
6、r Hematol Oncol 2005; 27: 38992. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31: 29295. Acta Paediatr 2001; 90: 120407. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 1724. Lancet Oncol 2011; 12: 92 99.Lancet 2000; 356: 28590. Blood 2004; 103: 6772. Bone Marrow Transplant 1999; 24: 14. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 22634.,AUC降低,D
7、XM,CYP450 诱导剂,促进清除,AUC增加2.2倍,CYP450 的诱导剂,抗癫痫药 苯妥英，卡马西平、 苯巴比妥和丙戊酸,促进清除,VCR、硼替佐米,CYP450 抑制剂,唑类抗真菌药,增加 血药浓度,CSA、他克莫司,唑类抗真菌药增加VCR神经毒性，发生麻痹性肠梗阻，四肢瘫痪，甚至抽搐等。,建议化疗前24小时停用唑类抗真菌药物，化疗停止24小时后重新给予。 如果化疗期间需要持续应用抗真菌药物，可用棘白菌素类抗真菌药来代替。 唑类抗真菌药增加CSA和他克莫司的毒性反应，包括刺痛、手掌和脚掌的红肿、 高钾血症、神经毒性和急性肾功能衰竭。 建议联用时，可在应用唑类药物当天将CSA和他克莫司
8、药量减少3050%，之 后根据血药浓度调整药量。 儿童和年轻成人CSA和他克莫司的清除率高于成人，有可能无法维持足够的血 清槽浓度以防止移植物排斥。所以唑类联合CSA等应用可能有效预防GVHD， 但应密切观察毒性反应。,Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 77284. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 33145,唑类抗真菌药,食物等,6MP被黄嘌呤氧化酶代谢，当与牛奶等富含黄嘌呤氧化酶的食物同用时， 可降低其有效性。如果必须与牛奶等食物服用时，建议间隔大于2小时。 6MP最好空腹服用，并建议夜间服用。,St Johns wort 用于治疗抑郁
9、。是 CYP3A4, 2D6, 2C9, and 1A2 诱导剂。 与达沙替尼，CTX，伊立替康 ，替西罗莫司合用，会降低药物的活性。,Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 27687. Pediatr Hematol Oncol 1986; 3: 31924.,药物相互作用,药代动力学,药效学,药理学,吸收,分布,代谢,清除,药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外， 包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小 管排泌等过程。 因素1：尿液的酸碱度 因素2：主动转运载体的竞争,支持治疗与药物相互作用-1,Lancet Oncol 2011; 12: 9299,支持治疗与药物相互作用-
10、2,Lancet Oncol 2011; 12: 9299,二性霉素B的肾毒性被广泛知晓，CSA和HD-MTX等高肾毒性药物应避免与 二性霉素B共用。 棘白菌素类和唑类（除外静脉伏立康唑）可用于应用肾毒性化疗药物患者的 真菌治疗。,G-CSF与长春碱类VCR等联用可能引起腿神经病变。 神经症状包括足下垂，肌力减退，固定性的尖锐燃烧的脚疼痛。 病例研究：28例应用-GCSF，39%发生严重神经毒性，26例未用G-CSF中仅 一例发生神经毒性。可能与神経末端修复有关。,Eur J Cancer 1997; 33: 15359. J Clin Oncol 1996; 14: 93540.,二性霉素B
11、,G-CSF,别嘌呤醇竞争性抑制黄嘌呤氧化酶，阻止嘌呤代谢产物黄嘌呤和次黄嘌呤转 换为尿酸，常用于肿瘤溶解造成的高尿酸血症病人。 别嘌呤醇还会减少其他嘌呤类似物如6MP和硫唑嘌呤的清除，导致骨髓抑制 加重，建议共用时6-MP减量75%。 重组尿酸氧化酶拉布立酶是非常有效的尿酸分解化合物，无药物相互作用， 但费用较高。,降低尿酸药物,Biochem Pharmacol 1977; 26: 35558. Leukemia 2005; 19: 3438.,TKIs：伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼。 TKIs 主要由CYP450酶代谢，个体间生物活性差异很大。 一些TKI同时是药物转运蛋白P-gp的底物
12、和抑制剂。,酪氨酸激酶抑制剂,2010 American Society of Hematology,CYP3A4和Pgp 抑制剂,氟康唑，伊曲 康唑，酮康唑， 环孢素，维拉 帕米 ，红霉素， 克拉霉素,增加血浆和 细胞内浓度,TKIs,伊马替尼,CSA,CYP3A4和Pgp 的底物,促进吸收,Pgp抑制剂,PPIs,乙酰氨基酚,2010 American Society of Hematology,CYP3A4诱导剂,抗癫痫药物 圣约翰草,增加脑内浓度,AUC下降,CSA的药理作用 可能增加，但同 时毒性反应也会 增加。,增加肝毒性甚至肝衰 竭。 应限制应用乙酰氨 基酚，最大量1300 mg
13、/ d，,并定期检测肝功能。,CYP3A4抑制剂,唑类抗真菌药、 左旋甲状腺素 、 维拉帕米、红 霉素，克拉霉 素,增加血浆和 细胞内浓度,TKIs,达沙替尼 尼罗替尼,维拉帕米 地尔硫卓,CYP3A4的底物,促进吸收,Pgp抑制剂,PPIs,2010 American Society of Hematology,CYP3A4诱导剂,抗癫痫药物 圣约翰草、利福平,减少血药浓度,降低血药浓度,QT间期延长 心脏猝死,地高辛、喹诺酮类药物 、美沙酮 或一些精神类药物，都可能使QT 间期延长，应常规检测心电图。 低钾血症，低镁血症或其他先天 性或药物所致长QT综合征者应避 免应用。,辛伐他汀,抑制药物转运蛋白和酶 增加血药浓度,Drug interactions in cancer therapy，2006 Nature,总结,并用15种药物， 不良反应3.3 18.6； 并用6种以上药物， 不良反应19.881.4。,血液肿瘤的疗效逐年提高，与联合用药的优 化和支持治疗的加强不无关系。 在处方前一定注意药物相互作用，不仅可能 增加疗效，亦可能无效甚至增加毒性反应。 还应注意食物、营养补充剂等对药物的影响。 药物基因组学已成为优化个体用药、确定 用药剂量的最有效手段之一。,
