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1、,肿瘤遗传标记-DNA修复与 肿瘤发病风险的研究 魏庆义, M.D., Ph.D. 流行病系,美国休斯顿德州医学中心 MD Anderson Cancer Center,肿瘤死亡病因,电离辐射 3%,Tobacco 30%,酗酒 5%,成年人膳食和肥胖症 30%,其他 7%,免疫因素 5%,缺乏运动 5%,遗传因素 5%,病毒感染 5%,产前因素和生长因素 5%,Harvard School of Public Health, 1998,基本数据: 百万 美国人口: 300.0 吸烟者: 46.5 每年癌症患者 1.3 每年肺癌患者 0.5 每年头颈部癌患者 0.04,吸烟与肿瘤,ACS, 2
2、009,遗传因素一定在起作用!,Peto J, Nature, 2001,吸烟在不同人群中有不同危害,中国,美国,DNA损伤-修复与肿瘤发生的机制,p53 Protein Accumulation,Modified from Harris, 1994,DNA 修复基因和肿瘤发生,基因 肿瘤,XP(A)皮肤癌 XP(B)皮肤癌 XP(C)皮肤癌 XP(D)皮肤癌 XP(E-G)皮肤癌 hMLH1结肠癌 hPSM1/2结肠癌 hMSH2结肠癌 hMSH3结肠癌 hMSH6结肠癌 pRB 视网膜母细胞瘤 P53, hCHK2 Li-Fraumeni综合症 P16黑色素瘤 ATM乳腺癌 BRCA1/2
3、乳腺癌 ,正常修复功能,修复功能缺陷,DNA修复的特定通路,人类 DNA修复通路,修复类型 基因种类 损伤种类,单碱基剪切修复DNA ligase (LIG3),单碱基损伤 DNA glycosylase (MBD4, MPG, MYH, NTH1, OGG1, SMUG1, TDG, UNG), APE1, APE2, XRCC1, ADPRT, ADPRTL2, ADPRTL3 .,多碱基剪切修复XPA, XPC, XPE, XPF/ERCC4, 多碱基损伤 XPG/ERCC5, ERCC1, LIG1, （紫外线、吸烟） CSB/ERCC6,CSA/CKN1, XAB2, TFIIH (
4、XPB/ERCC3 XPD/ERCC2, GTF2H1, GTF2H21, GTF2H3, GTF2H4, CDK7, CCNH, MNAT), DDB1, DDB2, MMS19, CENN2, AD23A, RAD23B, RPA1, RPA2, RPA3 .,碱基错配修复MSH2, MHS3, MSH6, MSH4,碱基错配 MSH5, MLH1, MLH3, PMS1, PMS2, PMS2L3, PMS2L4 .,Wood et al, Science, 2001,重组修复 RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, DNA双链断裂 RAD51D, RAD54L, R
5、AD54B, V(D)J重组 RAD52, DMC1, MRE11A, NBS1, ERCC1, XPF/ERCC4, XRCC2 XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6 XRCC7, XRCC8, BRCA1, BRCA2 .,XP病人和正常人中皮肤癌发生的年龄分布,Kraemer, PNAS, 1997,Skin cancers in normal population,Skin cancers in XP population,XP = xeroderma pigmentosum,变量病例 对照OR (95% CI) P value No. (%) No. (%) 总数 8
6、95 898 年龄 0.493 55 439 (49.1) 455 (50.7) 55 456 (50.9) 443 (49.3) 性别 0.231 男 674 (75.3) 654 (72.8) 女 221 (24.7)244 (27.2) 种族 0.859 白人767 (85.7)763 (85.0) 西裔 69 (7.7) 70 (7.8) 非裔 59 (6.6) 65 (7.2) 吸烟 0.0001 从 无291 (32.5)310 (34.5) 1.39 (1.091.78) 曾经239 (26.7)441 (49.1) 1.00 未间断 365 (40.8)147 (16.4) 3
7、.97 (3.085.13) 喝酒 0.0001 从无 235 (26.3)398 (44.3) 1.00 曾经206 (23.0)149 (16.6) 2.12 (1.602.81) 未间断 454 (50.7)351 (39.1) 2.10 (1.682.63) 家族史 0.748 有 516 (57.7)511 (56.9) 1.00 无 379 (42.3)387 (43.1) 1.01 (0.83-1.23),头颈部肿瘤病例-对照研究中部分变量的频数分布 2000-2006,*Differences between cases and controls were analyzed b
8、y two-sided 2 and Students t tests,实验室血样处理流程,烟草致癌物诱导的DNA损伤与修复机制,NER Core Proteins,ERCC1 XPA XPB/ERCC3 XPC XPD/ERCC2 XPE/DDB1/2 XPE/ERCC4 XPG/ERCC5,Neumann et al., Mol Carcino, 2005,Li et al., Int J Cancer. 2001,BPDE-诱导DNA加成物的检测,头颈部肿瘤研究,Cancer Res 2007; 67: (12). June 15, 2007,变量 病例 (n = 803) 对照 (n =
9、 839)P or OR (95% CI)* n (%) n (%) 总数 加成物中位数 29.22 / 107 508 (63.3) 419 (50.0) 1.71 (1.392.10) 白人 加成物中位数 29.22 / 107 431 (64.7) 338 (51.2) 1.81 (1.452.27) *Adjusted for the matching variables: age (in years), sex, ethnicity, smoking and alcohol use.,染色体对DNA损伤剂的敏感性测定,变量 病例 (n = 895) 对照 (n = 898)P or
10、OR (95% CI)* n (%) n (%) 总数 中位数 0.43 548 (61.2) 457 (50.9) 1.57 (1.291.90) 白人 中位数 0.43 465 (60.6) 381 (49.9) 1.56 (1.271.91) *Adjusted for the matching variables: age (in years), sex, ethnicity, smoking and alcohol use.,Cancer Res 2008; 68: (11). June 1, 2008,宿主报告基因的DNA损伤修复测定,BPDE,BPDE,Qiao et al.,
11、Mutat Res, 2002,调整相对比数,DRC (%) 四分位数,个体DNA修复功能与头颈部肿瘤发病分险,High Low,Li et al., Can Res, 2007,病例 = 721 对照 = 721,趋势检验: P 0.0001,修复功能,Cases = 767 Controls = 763,趋势检验: P = 0.0001,染色体敏感性,DNA加成物,Wang et al., CCR, 2009,Wang et al., Cancer Res, 2007,反式蛋白质芯片测定修复蛋白水平,Wei et al., CEBP, 2005,57病例，63对照,0.0 1.0 2.0
12、3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 相对比数,相对表达水平: ERCC1 XPA XPC XPD/ERCC2 XPF/ERCC4 XPG/ERCC5 (compared to beta-actin),NER修复蛋白水平与头颈部肿瘤发病风险,病例 = 57 对照 = 63,Wei et al., CEBP, 2005,Gene rs no.Allele 1Allele 2CodonWtVariantVar fre ERCC1 None ERCC2 1799793GA 312ASP(D) ASN(N) 0.24 1052559AC 751LYS(K) GLN(Q) 0.22 ERCC3 Non
13、e ERCC4 2020955TC 662SER(S) PRO(P) 0.06 ERCC5 17655GC1104ASP(D) HIS(H) 0.38 ERCC6 2228528GA 399GLY(G) ASP(D) 0.22 2228526AG1097MET(M) VAL(V) 0.18 2228527AG1213ARG(R) GLY(G) 0.19 4253211GC1230ARG(R) PRO(P) 0.08 2228529AG1413GLN(Q) ARG(R) 0.19 XPA None XPC 2228000CT 499ALA(A) VAL(V) 0.24 2228001AC 939
14、LYS(K) GLN(Q) 0.34,多碱基剪切修复基因多态位点及对其功能的影响,(nsSNPs in NER genes),多碱基剪切修复基因多态位点与头颈部肿瘤发病风险,NER - SNPs 829 / 854 OR (95% CI) ERCC1 C8092A AA vs CC+CA 0.9 (0.6-1.4) XPA G23A AA vs GG+AG 0.9 (0.7-1.2) XPC Ala499Val Val/Val vs Ala/Ala+Ala/Val 1.7 (1.2-2.4) Lys939Gln Gln/Gln vs Lys/Lys+Lys/Gln 1.1 (0.8-1.4)
15、ERCC2/XPD Asp312Asn Asn/Asn vs Asp/Asp+Asp/Asn 1.2 (0.9-1.7) Lys751Gln Gln/Gln vs Lys/Lys+Gln/Gln 1.1 (0.8-1.4) XPG/ERCC5 His1104Asp Asp/Asp vs His/His+His/Asp 0.8 (0.5-1.3) All SNPs combined as No. of variant homozygotes no. (%) no. (%) OR (95% CI) 0-2 114 (13.8) 140 (16.3) 1.0 3 453 (54.6) 477 (55
16、.9) 1.2 (0.9-1.6) 4 194 (23.4) 177 (20.7) 1.4 (1.0-1.9) 5 53 (6.4) 55 (6.4) 1.2 (0.8-2.0) 6 15 (1.8) 5 (0.6) 4.1 (1.4-12.0) P for trend 0.017,Gene Comparison Cases/Controls Risk*,* Adjusted for age, sex, smoking and alcohol use (An et al., CEBP, 2007),结论,需要有高通量基因型检测的平台，乃至个体全基因遗传变异的测定和建立多元回归预警数学模型,个体DNA修复功能低下增加头颈部肿瘤的发病风险,个体DNA修复功能低下可能有遗传因素决定,需要有大规模的病例-对照研究来揭示基因-基因和基因-环境的交互影响,鸣谢,Recruitment of subjects Administering questionnaires Processing of blood samples Extraction of DNA Cell culture Phenotyp
