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1、XX市b型流感嗜血杆菌疫苗接种技术指南（2020年版）目 录一、病原学2二、流行病学4（一）流行特点4（二）发病和死亡的影响因素4（三）疾病负担5三、b型流感嗜血杆菌疫苗7（一）中国大陆现有Hib疫苗7（二）免疫原性7（三）免疫持久性9（四）安全性9四、含Hib成分疫苗使用指导建议11五、接种率、不良反应监测与评估1314b型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type b，Hib）是一种革兰阴性杆菌，是5岁以下儿童严重肺炎、脑膜炎和其他侵袭性疾病的主要病原，其中脑膜炎常引起严重的神经系统后遗症。Hib疫苗是预防Hib疾病的最有效手段。一、病原学流感嗜血杆菌是1883年
2、首先由Robert Koch自结膜炎患者脓液中发现的一种革兰阴性球杆菌。1889年流感大流行期间，波兰科学家Richard Pfeiffer从死亡病人的培养物中分离出流感嗜血杆菌，曾称为费佛杆菌（Pfeiffers bacillus）或流感杆菌，并将其描述为流感的病原体。直到1918年流感大流行，流感嗜血杆菌才与流感病原体分开，但其名称沿用至今。流感嗜血杆菌可分为荚膜型和无荚膜型两大类。荚膜型菌株具有的多糖荚膜是其主要毒力因子。根据多糖的结构和抗原性，可以将荚膜型流感嗜血杆菌分为a、b、c、d、e和f六种血清型，其中b型是最重要的致病型别，其荚膜由多聚核糖基核糖醇磷酸盐（polyribosyl
3、ribitol phosphate，PRP）组成。无荚膜型菌株缺乏多糖荚膜，常称为不可分型流感嗜血杆菌（non-typeable Haemophilus influenzae，NTHi），此类菌株缺乏产生荚膜的基因。需要注意的是，荚膜型菌株偶尔会停止产生荚膜，表现为血清不可分型。采用分子生物学手段可将这类菌株与真正意义上的NTHi进行鉴别。流感嗜血杆菌可以导致多种类型的临床感染。该菌可在局部蔓延引起非侵袭性疾病，如无菌血症的肺炎、中耳炎、鼻窦炎和结膜炎；还可导致更为严重的侵袭性疾病，如脑膜炎、败血症、有菌血症的肺炎、会厌炎、脓性关节炎、心包炎、骨髓炎、软组织化脓及蜂窝组织炎等。无荚膜型菌株（N
4、THi）一般引起非侵袭性的粘膜疾病，如中耳炎、鼻窦炎、慢性阻塞性肺部疾病等，偶尔导致侵袭性感染。与NTHi相比，荚膜型菌株（尤其是b型）除引起非侵袭性感染外，更多导致侵袭性感染。在常规使用Hib疫苗之前，超过95%的侵袭性流感嗜血杆菌疾病由Hib所致。由PRP组成的Hib荚膜可使细菌逃避补体介导的杀菌作用和脾的清除作用，这是Hib易致侵袭性疾病的重要原因。虽然其他血清型的荚膜型菌株也能够导致脑膜炎和败血症，但与Hib比较，其总体疾病负担较低。1998-2000年美国疾病预防控制中心监测显示，美国5岁以下儿童非b型流感嗜血杆菌所致侵袭性疾病年均发病率为0.8/10万，远低于Hib疫苗广泛使用前H
5、ib所致侵袭性疾病的发病率（1990年为23/10万）。Hib引起的侵袭性疾病中最严重的临床表现是脑膜炎（约占全部侵袭性Hib疾病的50-65）。即便给予适当的治疗，大约5的Hib脑膜炎患儿仍会死亡，幸存者中20-40会有严重的后遗症，包括失明、失聪和学习障碍等。在医药卫生资源不足的地区，Hib脑膜炎的病死率会更高，达20%-60%。中国大陆研究发现，5岁以下Hib脑膜炎患儿的病死率为9.7%，存活患儿中21.4%的有精神和神经系统后遗症，主要包括硬膜下积液（33%）、听力和/或智力障碍（33%）、轻度瘫痪（17%）等。二、流行病学（一）流行特点人类是流感嗜血杆菌的唯一宿主。流感嗜血杆菌可以在
6、人鼻咽部无症状地携带，只有少部分病原携带者会发展为临床病例，但携带者是该菌的主要传染源。Hib疾病的潜伏期一般为2-10天。Hib疾病的传染性不是很强，仅在家庭内、幼儿园或养老院等与病例密切或长期接触的情况下可能发生暴发或二代传播。Hib主要经呼吸道飞沫传播，接触患者的呼吸道分泌物也可感染。新生儿可因吸入羊水或出生时接触产道分泌物而感染Hib。5岁以下儿童普遍对Hib易感，感染Hib风险最高的是婴幼儿及其家庭成员、照看人员。接种Hib疫苗或自然感染后可获得免疫力；但2岁以下婴幼儿不能对多糖抗原产生有效免疫应答，且自然感染产生的抗体不能达到可靠的保护水平，因此该年龄组发生过侵袭性Hib疾病的儿童
7、，还可能再次被感染。（二）发病和死亡的影响因素Hib疾病发病和死亡的影响因素较多，体现在病原、宿主和环境等方面，主要影响因素包括宿主年龄、基础疾病、种族/民族和社会经济因素。低龄是侵袭性Hib疾病发生的主要危险因素，尤其是2岁以下儿童风险最高。WHO报告指出，2月龄-5岁的儿童是Hib严重疾病发生和死亡的主要高危人群，该年龄组病例约占90%以上，且大多数病例发生在亚洲、非洲的欠发达国家。但发病高峰年龄因地区而异，相比较而言，发达国家低龄婴儿病例比例较低，而发展中国家比例较高。如西欧大多数病例的年龄在1岁以上，6月龄以下不足20%，而美洲原住民和发展中国家大多数病例为1岁以下，6月龄以下占30%
8、-50% 。研究还发现母乳喂养可降低6月龄以下婴儿的Hib发病。患有某些免疫功能低下的基础疾病，包括补体缺陷、无脾、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、免疫球蛋白缺乏、造血干细胞移植术后、恶性肿瘤放疗或化疗术后等，都会增加侵袭性Hib疾病发生的危险，上述患者也是侵袭性Hib疾病发生的高危人群。部分研究提示，民族/种族对侵袭性Hib疾病发病率有一定影响。20世纪80年代的美国数据（疫苗应用前）显示，美国5岁以下儿童Hib侵袭性疾病发病率估计为20/10万-88/10万，而美国的非洲裔儿童、阿拉斯加和美洲原住民则高达152/10万-491/10万。澳大利亚的研究也有类似发现，在Hib疫苗应用前，非原住
9、民5岁以下儿童Hib侵袭性疾病发病率为33/10万-60/10万，而澳洲原住民儿童则高达500/10万。另外，经济水平较低以及家庭因素差与Hib疾病高风险有关。研究发现，低收入家庭（较中、高收入家庭）、父母未接受过大学教育（受教育不足12年）和家庭人口数较多，以及居住环境拥挤、通风差和暴露于吸烟环境等，均是Hib疾病发生的高危因素。兄弟姐妹多，尤其是幼儿园和小学学龄者居多，也会增加Hib疾病发生风险。（三）疾病负担1.Hib疾病的健康负担2000年中低收入国家尚未普及接种Hib疫苗，WHO估计全球每年5岁以下儿童中Hib严重疾病（包括侵袭性疾病和非侵袭性疾病）发病813万例（95%CI：733
10、万-1,320万），死亡37.1万（95%CI：24.7万-52.7万），且大部分位于中低收入国家，其中我国5岁以下儿童中Hib严重疾病每年发病111.1万例（95%CI：98.4万-179.6万），死亡1.9万（95%CI：1.0万-2.7万），分别占全球的14%和5%。至2008年共有136个国家和地区将Hib疫苗纳入国家免疫规划，WHO估计同年5岁以下儿童Hib疾病死亡人数下降至20.3万（95%CI：13.6万-28.1万）。截至2016年6月，全球将Hib疫苗纳入国家儿童免疫规划的国家和地区已达192个，仅有中国和泰国未将Hib疫苗纳入国家免疫规划。2.经济负担一项综述对7个高收入和
11、6个中低收入国家开展的16项Hib脑膜炎的经济负担研究进行了汇总分析，结果发现，Hib脑膜炎患者平均住院天数为7.2-30天，人均治疗成本在高收入国家为3,269-12,618美元（该综述的成本贴现至2008年），中等收入国家为1,524-4,427美元，低收入国家为47-1,614美元。Hib脑膜炎后遗症的人均治疗成本在高收入国家为202,344-2,484,938美元，中等收入国家为401-44,323美元，低收入国家（仅印尼）为4,194美元。因后遗症导致的生产力损失在4个国家有研究结果，人均为141,525-2,204,682美元。目前我国缺乏确诊Hib疾病经济负担的研究数据，仅有少数
12、研究估计了人均全因肺炎直接医疗成本。深圳一项研究显示，2010年人均全因肺炎住院和门诊患者的直接医疗成本分别为3,550-20,420元和197-290元。XX一项研究显示，2011年人均全因肺炎住院和门诊患者直接医疗成本分别为2,466-14,493元和152-1,021元。XX一项研究显示，2010年两岁以下儿童人均全因肺炎住院和门诊患者直接医疗成本分别为19,994和152元。65岁以上年龄患者直接医疗成本明显高于其他年龄人群。XX另一项研究显示，2000-2005年间肺炎严重度指数（Pneumonia Severity Index, PSI）-级社区获得性肺炎患者的直接医疗成本中位数为
13、557美元（IQR 359-889美元）。三、b型流感嗜血杆菌疫苗（一）中国大陆现有Hib疫苗目前中国大陆获得国家食品药品监督管理总局批准的Hib疫苗均为结合疫苗。为简化叙述，后文提及的Hib疫苗均为结合疫苗。截至2015年12月4日，根据国家食品药品监督管理总局网站公布的数据，获得上市许可的有7个厂家的单价Hib疫苗，以及4种含有Hib成分的联合疫苗。（二）免疫原性针对抗PRP IgG的动物和人类研究已证实，抗PRP IgG0.15g/mL是对侵袭性Hib疾病具备短期保护作用的血清学抗体水平；现场研究表明，完成基础免疫1个月后，抗PRP IgG1.0g/mL是对侵袭性Hib疾病具备长期保护作
14、用的血清学抗体水平。目前市场上使用的Hib疫苗（PRP-CRM197、PRP-OMP和PRP-T）在18月龄以上的人群中均有很好的免疫原性；基础免疫后，超过95%的婴儿产生保护性抗体。但这三种疫苗在低龄婴儿中的免疫应答不完全相同。PRP-T和PRP-CRM197疫苗在免疫原性方面有类似之处：2、4月龄接种2剂之后诱导的免疫应答较低，但在6月龄接种第3剂后，大部分受种者的抗体水平超过1.0 g/mL。因此，PRP-T和PRP-CRM197疫苗的基础免疫需接种3剂；在第二年加强接种1剂后，两种疫苗均可诱导出良好的加强免疫应答。2月龄接种1剂PRP-OMP疫苗后，70%-80%的受种者的抗体水平超过
15、1.0 g/mL；4月龄接种第2剂后，90%以上的受种者抗体水平超过1.0 g/mL；而接种第3剂并不会使抗体水平显著升高。因此，PRP-OMP疫苗的基础免疫为2剂。PRP-OMP疫苗的这一特性使其在6月龄以下Hib疾病高发的人群以及容易发生不完全免疫的群体中具有优势。在12-15月龄加强免疫1剂PRP-OMP疫苗后，可以观察到明显的加强免疫应答，然而其抗体峰值低于PRP-CRM197和PRP-T。含Hib成分的不同联合疫苗所诱导的免疫应答水平可能存在一定差异。一些研究已证明，与全细胞百白破Hib联合疫苗（DTwP-Hib）或单独接种Hib疫苗相比，无细胞百白破Hib联合疫苗（DTaP-Hib
16、）诱导的Hib抗体应答较低，但其临床意义尚不清楚。DTaP-Hib疫苗在大部分受试儿童中诱导的抗体水平仍高于0.15g/mL，未显示出与DTwP-Hib或单价Hib疫苗的定性或功能上的差异。使用两种以上Hib疫苗也能诱导产生保护性抗体。不论在基础免疫中使用的疫苗种类，任何得到许可的Hib疫苗均可用于加强免疫。有研究表明，基础免疫和加强免疫使用不同种类的Hib疫苗与全程免疫只使用一种疫苗的免疫原性相当甚至更好，2剂PRP-OMP基础免疫后，加强免疫使用PRP-CRM197比PRP-OMP诱导出更高的抗体应答。（三）免疫持久性目前多数发达国家采用2或3剂基础免疫，并在出生后第2年加强1剂。有充分的证据显示含有加强剂的Hib疫苗免疫程序的免疫持久性良好。瑞典一项研究在3、5、12月龄接种3剂PRP-T疫苗，9年后抗体水平仍维持在4.16
