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1、解热镇痛抗炎药(4),1,第十九章 解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药(4),2,第一节 概 述,解热镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物。 多数为有机酸类化合物，但是具有相似的药理作用、作用机制、临床应用和不良反应，对某些炎症如风湿性关节炎具有与糖皮质激素相似的抗炎作用，因此又将这类药物称为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。,解热镇痛抗炎药(4),3,一、药理作用,1. 解热作用,解热镇痛抗炎药(4),4,特 点： 1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。 2.仅影响散热过程,不影响产热过程。 3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合
2、成。,解热镇痛抗炎药(4),5,2.镇痛作用,解热镇痛抗炎药(4),6,特点： 1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。 2.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 3.镇痛作用部位主要在外周。 4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,解热镇痛抗炎药(4),7,3.抗炎作用,大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，即药物能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。,解热镇痛抗炎药(4),8,4.其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)
3、形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,解热镇痛抗炎药(4),9,二、作用机制 NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。,解热镇痛抗炎药(4),10,COX-1和COX-2的特性,解热镇痛抗炎药(4),11,膜磷脂的代谢途径,解热镇痛抗炎药(4),12,NSAIDs对COX-1和 COX
4、-2不同作用,解热镇痛抗炎药(4),13,三、常见不良反应 胃肠道反应 皮肤反应 肝肾损害 心血管系统反应 血液系统反应,解热镇痛抗炎药(4),14,四、药物的分类,1、选择性： 非选择性COX抑制药 选择性COX2抑制药 2、化学结构： 水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类 其他有机酸类,解热镇痛抗炎药(4),15,第二节 常用的解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药(4),16,一、水杨酸类,包括阿司匹林、水杨酸钠、二氟尼柳和水杨酸等。 阿司匹林最为常用。水杨酸刺激性大，仅外用作为抗真菌药和角质溶解药。,解热镇痛抗炎药(4),17,【体内过程】,1、口服迅速从胃肠道吸收，12小时血药浓度达峰值。 2、阿司匹
5、林的t1/2仅有15min，易被胃肠粘膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解成水杨酸， 3、能进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。 4、主要在肝内氧化代谢，其代谢物与葡萄糖醛酸等结合后经肾排泄。4、本品为弱酸性药物，其排泄速度和量与尿液pH值和给药剂量有关。在碱性和酸性尿液中水杨酸盐的排泄量分别为85和5。 5、一旦因血中含量过高引起中毒，可服用碳酸氢钠，碱化尿液增加其解离，减少水杨酸盐重吸收，加速其排泄，是解救中毒的有效方法之一。,阿司匹林,解热镇痛抗炎药(4),18,【药理作用和临床应用】,有较强而持久的解热镇痛作用。 主要通过增强散热过程，使体温降低到正常，但对正常体温一般无影响。 临床常以复方制剂
6、，如复方阿司匹林用于感冒发热、头痛、偏头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、月经痛和神经痛等。,1解热镇痛,解热镇痛抗炎药(4),19,最大耐受剂量（34g）/kg/d有显著的抗炎、抗风湿作用。 用药后2448小时能使急性风湿热症状明显缓解，可作为鉴别诊断性用药。 常用于治疗风湿和类风湿性关节炎。,2抗风湿,解热镇痛抗炎药(4),20,血栓形成与血小板聚集有关。血栓素A2（TXA2）能诱导血小板释放ADP和聚集。 在血小板内，花生四烯酸在COX-1和TXA2合成酶催化下转变为TXA2。 在血管内膜中，花生四烯酸在COX-1和PGI2合成酶的催化下生成PGI2。 阿司匹林能与COX-1共价结合，使COX-
7、1的丝氨酸发生乙酰化反应而失活，导致血小板内TXA2和血管内膜中PGI2生成减少。 小剂量的阿司匹林可抑制血小板聚集，防止血栓形成。 临床上用于防治冠心病如心肌梗死、脑血栓和静脉血栓形成等血栓栓塞性疾病。,3抗血栓形成,解热镇痛抗炎药(4),21,脑中COX-2表达增加与老年性痴呆有关，口服阿司匹林100mg/日老年性痴呆的发生有阻遏作用。 孕妇血中TXA2/PGI2的比值增高与妊娠高血压的发生有关，服用本品40100mg/日可降低妊娠高血压和子痫的发生率。,4其他,解热镇痛抗炎药(4),22,【不良反应】,直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心和呕吐。 大剂量刺激延髓催吐化学感受区而致恶心、呕吐
8、。 抑制COX-l活性和干扰PGs的合成，减弱对胃肠粘膜的保护作用。因此，长期或大量服用本药可损伤胃粘膜，导致出血、诱发或加重溃疡病。饭后服用可减轻胃肠道反应，合用PGE1的衍生物米索前列醇减轻胃粘膜损伤或降低胃溃疡的发生率。,1胃肠道反应,解热镇痛抗炎药(4),23,荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应和过敏性休克。 服用本药或其他解热镇痛药偶尔发生“阿司匹林哮喘”。原因：本药降低了COX活性，而脂氧酶活性相对升高，使白三烯合成增加，引起支气管平滑肌痉挛而致哮喘。肾上腺素对此病无效，可用糖皮质激素和抗组胺药治疗。 哮喘和慢性荨麻疹者禁用，过敏体质者应慎用。,2过敏反应,解热镇痛抗炎药(4
9、),24,一般剂量长期使用因抑制COX活性和TXA2生成，从而降低血小板的聚集功能，使出血时间延长。 大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原，引起凝血障碍而致出血倾向，可用维生素K预防。 严重肝功能不良、血友病、产妇、孕妇、月经过多者禁用，手术前一周应停药以免出血过多。,3凝血障碍,解热镇痛抗炎药(4),25,用药过量可致中毒，表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力下降。严重者可出现高热、脱水、惊厥、意识模糊或昏迷。 静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液使解离型药物增加，可促进药物从尿中排出。,4水杨酸反应,解热镇痛抗炎药(4),26,可产生剂量依赖性肝毒性，主要表现为血ALT活性升高、肝肿大和黄疸等。 儿
10、童和青少年患病毒感染性疾病如流感和麻疹时，服用阿司匹林退热偶可致瑞夷综合征（Reyes syndrome），即急性肝脂肪变性脑病综合征，表现为严重的肝功能衰竭和合并脑病。,5对肝、肾功能影响,解热镇痛抗炎药(4),27,二、苯胺类,解热镇痛作用于阿司匹林相当，但抗炎作用极弱，对血小板和凝血时间无明显影响。 临床可用于感冒发烧、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛。 阿司匹林过敏、消化性溃疡、阿司匹林诱发哮踹的患者可选用对乙酰氨基酚代替。 儿童因病毒性感染引起的发热、头痛需使用DSAIDs时，应首选对乙酰氨基酚。 不良反应少。,对乙酰氨基酚,解热镇痛抗炎药(4),28,三、吡唑酮类,临床可用风湿热、类风
11、湿关节炎、强制性脊椎炎、急性痛风。 不良反应较多。,保泰松,解热镇痛抗炎药(4),29,吲哚美辛,1、消炎痛，系人工合成的吲哚衍生物。 2、最强的PG合成酶抑制药之一。对COX-1和COX-2都有强大的抑制作用，也可抑制PLA2和磷酯酶C，减少粒细胞游走和淋巴细胞增殖。,四、其它有机酸类,（一）吲哚衍生物及类似物,解热镇痛抗炎药(4),30,3、有显著抗炎和解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果，特别是对风湿和类风湿性关节炎及痛风性关节炎均有较好的疗效。 4、主要用于风湿和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及恶性肿瘤引起的发热和其它顽固性发热。 5、不良反应高，与剂量过大有关。
12、中枢神经系统反应如头痛、眩晕、精神紊乱。胃肠道反应等。 孕妇忌用，尤其是妊娠期后3个月 。,解热镇痛抗炎药(4),31,（二）丙酸类,包括萘普生、布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬等。 这些药物具有明显的抗炎、解热、镇痛作用。 由于胃肠道不良反应比阿司匹林少，被广泛用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。,解热镇痛抗炎药(4),32,本类药物抗炎作用较强。其中萘普生效价强度为阿司匹林的20倍，布洛芬和非诺洛芬与阿司匹林相当。也能抑制血小板功能，延长出血时间。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性骨关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经。,【药理作用与临床应用】,解热镇痛抗炎药(4),33,
13、病人长期使用多能耐受，胃肠反应发生率低，明显优于吲哚美辛和阿司匹林。偶有皮肤粘膜过敏、血小板减少、头痛、头晕和视力障碍等。,【不良反应】,解热镇痛抗炎药(4),34,（三）邻氨基苯甲酸类,为70年代开发合成的一类药物，包括甲芬那酸和氯芬那酸等。 均能抑制COX活性，具有解热、镇痛和抗炎作用。,解热镇痛抗炎药(4),35,甲芬那酸的抗炎作用弱于阿司匹林，但其毒副作用显然大于阿司匹林。 临床用于风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、痛经、神经痛、牙痛和头痛等。 与其他NSAIDs相比，未见明显优点。,【药理作用与临床应用】,解热镇痛抗炎药(4),36,甲芬那酸有较明显的胃肠道反应，约有1/3患者出现
14、腹泻，因此必须停药者约有4%。 其他症状有恶心、呕吐、腹痛、出血及消化性溃。 有1/6患者的血细胞比容及血红蛋白值降低，但一般无需停药。长期治疗若怀疑患者贫血时，则必须进行血液学分析。,【不良反应】,解热镇痛抗炎药(4),37,（四）芳基烷酸类布洛芬,布洛芬是苯丙酸的衍生物。 主要用于风湿及类风湿性关节炎，也可能用于一般解热镇痛，疗效与阿司匹林相似。 与阿司匹林及吲哚美辛比较，较少发生胃肠道反应。抑制血小板聚集的作用较阿司匹林持续时间短且弱。能延长出血时间，故凝血障碍及应用抗凝血药治疗患者禁忌。,解热镇痛抗炎药(4),38,（五）选择性环氧酶-2抑制剂,传统的解热镇痛抗炎药多为非选择性COX抑
15、制剂。 其治疗作用主要与COX-2 抑制有关，而COX-1抑制常涉及其许多不良反应，如胃肠粘膜损伤和肾功能损害等。 近年人们合成了系列选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布等。,解热镇痛抗炎药(4),39,1、分子中具有磺酰氨基样结构。 2、在组织中分布广泛，可通过血脑屏障。主要在肝脏通过CYP2C9代谢，从尿和粪便排出。 3、选择性抑制COX-2，阻止炎性PGs的产生，达到抗炎、镇痛和退热作用。 4、临床上常用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎，也可用于术后疼痛、牙痛和痛经。 5、合用CYP2C9抑制剂，如氟伐他汀、氟康唑和扎鲁司特等，通过减少本品的代谢而增加血药浓度。 6、不良反应主要有头痛及
16、恶心、腹痛、腹泻等胃肠反应。有血栓形成倾向者慎用，对磺胺过敏者禁用。,塞来昔布,解热镇痛抗炎药(4),40,（六）灭酸类-双氯芬酸,1、抑制COX的效价强度大于吲哚美辛，具有显著解热镇痛和抗炎作用。 2、临床次选用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和肩周炎等。其钠盐溶液亦可用于白内障摘除术后滴眼，以预防术后炎症。 3、不良反应较吲哚美辛轻，一般耐受性良好。可有头痛、头晕及上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，还可出现皮肤红斑或皮疹。,解热镇痛抗炎药(4),41,1、对急性痛风性关节炎有选择性抗炎作用。 2、在急性期，秋水仙碱可缓解疼痛，但既不是促尿酸排泄药，也不是镇痛药，其作用可能是该药与微管蛋白结合，干扰纺锤体功能，引起微管蛋白的解聚，中断了粒细胞迁移，抑制了急性发作局部的粒细胞浸润；此外，还抑制白三烯的合成与释放。 3、不良反应多见，主要是胃肠道反应。中毒时出现水样腹泻及血便、脱水、休克；对肾及骨髓也有损害作用。,抗痛风药秋水仙碱,解热镇痛抗炎药(4),42,1、为次黄嘌呤的异构体。 2、次黄嘌呤及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化生成尿酸，别嘌醇在低浓度时对酶为竞争性抑制剂，而在
